Permeability of the extracellular space in the rat, mouse, and human brain

En lo profundo del cerebro, entre las células densamente agrupadas que piensan, sienten y recuerdan, se encuentra una red oculta de diminutos canales. Estos espacios, conocidos como el espacio extracelular, están llenos de un fluido que actúa como un sistema de fontanería vital para el órgano. Este fluido transporta los desechos metabólicos que las células producen mientras trabajan, de forma muy parecida a cómo un río arrastra los escombros de un pueblo. Si este sistema de limpieza falla, las proteínas tóxicas pueden acumularse, un proceso vinculado a graves enfermedades neurológicas. Durante décadas, los científicos han comprendido que este fluido se mueve, pero han tenido dificultades para medir con qué facilidad fluye a través del laberinto microscópico del tejido cerebral. La velocidad de este flujo depende de una propiedad llamada permeabilidad, que describe qué tan abiertos o bloqueados están los caminos. Sin conocer la verdadera permeabilidad, resulta difícil construir modelos precisos de cómo el cerebro se limpia a sí mismo o diseñar fármacos que puedan viajar a través de este fluido para alcanzar sus objetivos.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Rochester ha echado ahora un vistazo directo a esta fontanería oculta en los cerebros de ratas, ratones y humanos. En lugar de suponer o depender de mediciones indirectas, utilizaron imágenes tridimensionales de alta resolución de tejido cerebral real para construir modelos digitales de los espacios entre las células. Luego simularon el flujo de fluido a través de estos espacios digitales para calcular exactamente qué tan permeables son. Su trabajo revela que, si bien la eficiencia de limpieza del cerebro cambia dependiendo de si un animal está despierto o dormido, la facilidad fundamental con la que el fluido se mueve a través del tejido es sorprendentemente similar en estas diferentes especies. El estudio también desafía una regla matemática de larga data que los científicos han utilizado durante años para estimar estos valores, mostrando que la vieja regla subestima constantemente qué tan abiertos están realmente los caminos del cerebro.

Para entender lo que hicieron los investigadores, uno debe primero imaginar el cerebro no como un bloque sólido, sino como una esponja hecha de miles de millones de células. El fluido que limpia el cerebro fluye a través de los diminutos huecos entre estas células. En el pasado, los científicos han intentado estimar qué tan anchos son estos huecos y qué tan rápido se mueve el fluido a través de ellos, pero los resultados han variado enormemente, con algunas estimaciones sugiriendo que el fluido se mueve muy lentamente y otras sugiriendo que fluye mucho más rápido. Esta incertidumbre surge del hecho de que el cerebro es increíblemente complejo, y los huecos entre las células son demasiado pequeños para verse claramente con herramientas estándar. Los investigadores en este estudio evitaron estas limitaciones utilizando datos de microscopía electrónica, que proporcionan una visión de la estructura del cerebro a una escala donde las células individuales y sus diminutos huecos son visibles. Tomaron estas imágenes detalladas de los cerebros de ratas, ratones y humanos y las convirtieron en modelos computacionales.

En estos modelos computacionales, los investigadores pudieron manipular el tamaño de los huecos entre las células. Sabían que el volumen del cerebro cambia con el estado de conciencia; por ejemplo, los huecos entre las células se expanden cuando un animal duerme y se contraen cuando está despierto. Al ensanchar y estrechar artificialmente estos huecos digitales, el equipo pudo observar cómo cambiaba el flujo de fluido en respuesta. Aplicaron una presión suave para empujar el fluido a través de los modelos y midieron cuánto fluido pasaba en un tiempo determinado. Esto les permitió calcular la permeabilidad, o la facilidad de flujo, para cada disposición específica de células. Realizaron estos cálculos en múltiples ubicaciones dentro de cada cerebro para asegurar que sus resultados fueran consistentes y no solo un golpe de suerte de un solo punto.

Los resultados mostraron que la permeabilidad del sistema de limpieza del cerebro es de una magnitud similar en las tres especies. Para el cerebro de rata, la permeabilidad promedio fue de aproximadamente 18 nanómetros cuadrados. Para el cerebro de ratón, fue de unos 34 nanómetros cuadrados, y para el cerebro humano, fue de alrededor de 10 nanómetros cuadrados. Aunque estos números difieren por unos pocos factores, todos están dentro del mismo rango general, lo que sugiere que la física básica del flujo de fluidos en el cerebro se conserva en estos mamíferos. Los investigadores también descubrieron que la permeabilidad cambia drásticamente con el tamaño de los huecos. Cuando simularon el cerebro en un estado donde los huecos eran más anchos, similar al estado de sueño, la permeabilidad aumentó significativamente. En el cerebro de rata, ensanchar los huecos hizo que la permeabilidad saltara casi cinco veces. En el cerebro de ratón, el aumento fue aún más dramático, elevándose más de doce veces. En el cerebro humano, la permeabilidad aumentó casi nueve veces. Esto confirma que la capacidad del cerebro para eliminar desechos depende fuertemente de la expansión física de los espacios entre las células, proporcionando una explicación mecánica de por qué el sueño es tan crucial para la salud cerebral.

Una parte significativa del estudio se dedicó a probar una fórmula estándar que los científicos han utilizado durante décadas para estimar la permeabilidad en materiales porosos como el suelo o la arena. Esta fórmula, conocida como la ecuación de Kozeny-Carman, relaciona el tamaño de los huecos con la facilidad de flujo. Los investigadores aplicaron esta fórmula a sus datos cerebrales para ver si se mantenía. Encontraron que la fórmula fallaba consistentemente al predecir el flujo real que observaron en sus simulaciones. En cada caso, la fórmula predijo que el fluido se movería mucho más lento de lo que realmente lo hacía en sus modelos detallados. La fórmula subestimó la permeabilidad en más de la mitad en las tres especies. Esto sugiere que la estructura microscópica del cerebro es demasiado compleja y única para que esta ecuación de propósito general funcione con precisión.

Para proporcionar una mejor herramienta para la investigación futura, el equipo desarrolló una nueva y simple relación matemática basada en sus datos de simulación. Esta nueva fórmula describe cómo cambia la permeabilidad a medida que los huecos entre las células se agrandan o se achican. A diferencia de la fórmula antigua, esta nueva relación coincidió muy de cerca con los resultados de sus detalladas simulaciones por computadora. Ofrece una forma más confiable para que los científicos estimen qué tan rápido puede moverse el fluido a través del tejido cerebral bajo diferentes condiciones, como durante el sueño o la vigilia. Los investigadores también probaron si la forma específica en que las células cambiaban de tamaño importaba. Compararon un escenario en el que todas las células se encogían o expandían uniformemente contra un escenario en el que solo las células de soporte con forma de estrella, llamadas astrocitos, cambiaban de tamaño mientras las otras permanecían iguales. Encontraron que ambos métodos produjeron resultados casi idénticos para el flujo de fluido. Esto implica que la eficiencia de limpieza del cerebro está controlada principalmente por el volumen total de los huecos, independientemente de qué células específicas estén hinchándose o encogiéndose.

El estudio también abordó un misterio previo sobre qué tan rápido se eliminan los desechos del cerebro. Algunos modelos anteriores sugerían que el cerebro necesitaba una permeabilidad muy alta para explicar la rapidez con la que se eliminan los desechos, un valor mucho mayor de lo que los investigadores encontraron en sus simulaciones. Al refinar su modelo para incluir una vía específica para que los desechos salgan a través de los ventrículos, las cavidades llenas de fluido en el centro del cerebro, los investigadores pudieron coincidir con las observaciones experimentales de la eliminación de desechos utilizando los valores de permeabilidad más bajos y realistas que habían medido. Este hallazgo sugiere que el cerebro no necesita ser tan permeable como se pensaba anteriormente para eliminar los desechos de manera efectiva, siempre que se tengan en cuenta adecuadamente las rutas de salida a través de los ventrículos.

Los investigadores reconocieron que su trabajo tiene limitaciones. Las imágenes que utilizaron fueron tomadas de tejido cerebral que fue preservado con químicos, un proceso que a veces puede encoger los huecos entre las células o alterar su forma. También señalaron que sus modelos trataron a las células como objetos rígidos, mientras que las células reales pueden ser suaves y deformables. Sin embargo, probaron el efecto de la suavidad celular y encontraron que tenía un impacto muy pequeño en el flujo. A pesar de estas limitaciones, el estudio proporciona la mirada más directa y detallada hasta la fecha sobre la permeabilidad del espacio extracelular del cerebro. Al alejarse de las estimaciones generales y utilizar mapas tridimensionales realistas del cerebro, el equipo ha establecido una nueva línea base para comprender cómo se mueve el fluido a través del cerebro humano y el de nuestros parientes animales más cercanos. Su trabajo sugiere que el sistema de limpieza del cerebro es un proceso robusto y físicamente restringido que opera dentro de un rango predecible, ofreciendo una base más clara para comprender cómo el cerebro mantiene su salud y cómo este puede fallar en la enfermedad.