Permeability of the extracellular space in the rat, mouse, and human brain

Tief im Inneren des Gehirns, zwischen den dicht gepackten Zellen, die denken, fühlen und sich erinnern, liegt ein verborgenes Netzwerk winziger Kanäle. Diese Lücken, bekannt als der extrazelluläre Raum, sind mit einer Flüssigkeit gefüllt, die als lebenswichtiges Rohrsystem für das Organ fungiert. Diese Flüssigkeit transportiert den metabolischen Abfall ab, den die Zellen bei ihrer Arbeit produzieren, ganz ähnlich wie ein Fluss den Unrat aus einer Stadt wegspült. Wenn dieses Reinigungssystem versagt, können sich toxische Proteine ansammeln, ein Prozess, der mit schweren neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Jahrzehntelang wussten Wissenschaftler, dass diese Flüssigkeit fließt, aber sie hatten Schwierigkeiten zu messen, wie leicht sie durch das mikroskopische Labyrinth des Hirngewebes strömt. Die Geschwindigkeit dieses Flusses hängt von einer Eigenschaft namens Permeabilität ab, die beschreibt, wie offen oder blockiert die Wege sind. Ohne die wahre Permeabilität zu kennen, ist es schwierig, genaue Modelle darüber zu erstellen, wie das Gehirn sich selbst reinigt, oder Medikamente zu entwickeln, die durch diese Flüssigkeit ihr Ziel erreichen können.

Ein Team von Forschern der University of Rochester hat nun einen direkten Blick auf diese verborgene Rohrleitung in den Gehirnen von Ratten, Mäusen und Menschen geworfen. Anstatt zu raten oder sich auf indirekte Messungen zu verlassen, verwendeten sie hochauflösende dreidimensionale Bilder von tatsächlichem Hirngewebe, um digitale Modelle der Räume zwischen den Zellen zu erstellen. Sie simulierten dann den Fluss der Flüssigkeit durch diese digitalen Räume, um exakt zu berechnen, wie permeabel sie sind. Ihre Arbeit zeigt, dass sich die Reinigungseffizienz des Gehirns zwar ändert, je nachdem, ob ein Tier wach oder schlafend ist, die grundlegende Leichtigkeit, mit der die Flüssigkeit durch das Gewebe fließt, jedoch über diese verschiedenen Spezies hinweg überraschend ähnlich ist. Die Studie stellt zudem eine langjährige mathematische Regel infrage, die Wissenschaftler jahrelang zur Schätzung dieser Werte verwendet haben, indem sie zeigt, dass die alte Regel die Offenheit der Pfade im Gehirn konsequent unterschätzt.

Um zu verstehen, was die Forscher getan haben, muss man sich das Gehirn zuerst nicht als einen soliden Block vorstellen, sondern als einen Schwamm, der aus Milliarden von Zellen besteht. Die Flüssigkeit, die das Gehirn reinigt, fließt durch die winzigen Lücken zwischen diesen Zellen. In der Vergangenheit haben Wissenschaftler versucht zu schätzen, wie breit diese Lücken sind und wie schnell die Flüssigkeit durch sie fließt, aber die Ergebnisse variierten stark, wobei einige Schätzungen darauf hindeuteten, dass die Flüssigkeit sehr langsam fließt, während andere suggerierten, dass sie viel schneller fließt. Diese Unsicherheit rührt daher, dass das Gehirn unglaublich komplex ist und die Lücken zwischen den Zellen zu klein sind, um sie mit Standardwerkzeugen klar zu sehen. Die Forscher in dieser Studie umgingen diese Einschränkungen, indem sie Elektronenmikroskopie-Daten nutzten, die einen Blick auf die Struktur des Gehirns in einem Maßstab ermöglichen, in dem einzelne Zellen und ihre winzigen Lücken sichtbar sind. Sie nahmen diese detaillierten Bilder aus den Gehirnen von Ratten, Mäusen und Menschen und verwandelten sie in Computermodelle.

In diesen Computermodellen konnten die Forscher die Größe der Lücken zwischen den Zellen manipulieren. Sie wussten, dass sich das Volumen des Gehirns mit dem Zustand des Bewusstseins verändert; zum Beispiel erweitern sich die Lücken zwischen den Zellen, wenn ein Tier schläft, und verengen sich, wenn es wach ist. Durch das künstliche Verbreitern und Verengen dieser digitalen Lücken konnte das Team beobachten, wie sich der Flüssigkeitsfluss als Reaktion darauf veränderte. Sie wandten einen sanften Druck an, um Flüssigkeit durch die Modelle zu drücken, und maßen, wie viel Flüssigkeit in einer gegebenen Zeit durchging. Dies ermöglichte es ihnen, die Permeabilität, also die Leichtigkeit des Flusses, für jede spezifische Anordnung von Zellen zu berechnen. Sie führten diese Berechnungen an mehreren Stellen innerhalb jedes Gehirns durch, um sicherzustellen, dass ihre Ergebnisse konsistent waren und nicht nur ein Zufallsprodukt eines einzelnen Ortes.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Permeabilität des Reinigungssystems des Gehirns in allen drei Spezies eine ähnliche Größenordnung aufweist. Für das Rattengehirn betrug die durchschnittliche Permeabilität etwa 18 Quadratnanometer. Für das Mäusegehirn waren es etwa 34 Quadratnanometer und für das menschliche Gehirn rund 10 Quadratnanometer. Während diese Zahlen um das Vielfache variieren, liegen sie alle im gleichen allgemeinen Bereich, was darauf hindeutet, dass die grundlegende Physik des Flüssigkeitsflusses in diesem Säugetier vergleichbar ist. Die Forscher fanden auch heraus, dass sich die Permeabilität drastisch mit der Größe der Lücken ändert. Als sie das Gehirn in einem Zustand simulierten, in dem die Lücken weiter waren, ähnlich dem Schlafzustand, stieg die Permeabilität signifikant an. Im Rattengehirn führte die Verbreiterung der Lücken dazu, dass die Permeabilität um fast das Fünfache sprang. Im Mäusegehirn war der Anstieg noch dramatischer und stieg um mehr als das Zwölffache. Im menschlichen Gehirn erhöhte sich die Permeabilität um fast das Neunfache. Dies bestätigt, dass die Fähigkeit des Gehirns, Abfall auszuspülen, stark von der physischen Expansion der Räume zwischen den Zellen abhängt, was eine mechanische Erklärung dafür liefert, warum Schlaf so entscheidend für die Gesundheit des Gehirns ist.

Ein erheblicher Teil der Studie widmete sich der Prüfung einer Standardformel, die Wissenschaftler seit Jahrzehnten zur Schätzung der Permeabilität in porösen Materialien wie Boden oder Sand verwenden. Diese Formel, bekannt als Kozeny-Carman-Gleichung, setzt die Größe der Lücken in Beziehung zur Leichtigkeit des Flusses. Die Forscher wandten diese Formel auf ihre Gehirndaten an, um zu sehen, ob sie standhält. Sie stellten fest, dass die Formel konsequent daran scheiterte, den tatsächlichen Fluss vorherzusagen, den sie in ihren Simulationen beobachteten. In jedem Fall sagte die Formel voraus, dass die Flüssigkeit viel langsamer fließen würde, als es in ihren detaillierten Modellen tatsächlich der Fall war. Die Formel unterschätzte die Permeabilität in allen drei Spezies um mehr als die Hälfte. Dies deutet darauf hin, dass die mikroskopische Struktur des Gehirns zu komplex und einzigartig für diese allgemeine Gleichung ist, um genau zu funktionieren.

Um den Forschern ein besseres Werkzeug für die zukünftige Forschung zur Verfügung zu stellen, entwickelte das Team eine neue, einfache mathematische Beziehung basierend auf ihren Simulationsdaten. Diese neue Formel beschreibt, wie sich die Permeabilität ändert, wenn die Lücken zwischen den Zellen größer oder kleiner werden. Im Gegensatz zur alten Formel entsprach diese neue Beziehung sehr eng den Ergebnissen ihrer detaillierten Computersimulationen. Sie bietet eine zuverlässigere Möglichkeit für Wissenschaftler, zu schätzen, wie schnell Flüssigkeit durch das Hirngewebe unter verschiedenen Bedingungen, wie etwa während des Schlafens oder Wachseins, fließen kann. Die Forscher testeten auch, ob die spezifische Art und Weise, wie die Zellen ihre Größe änderten, eine Rolle spielte. Sie verglichen ein Szenario, in dem alle Zellen einheitlich schrumpften oder expandierten, mit einem Szenario, in dem nur die sternförmigen Stützzellen, die sogenannten Astrozyten, ihre Größe änderten, während die anderen gleich blieben. Sie fanden heraus, dass beide Methoden nahezu identische Ergebnisse für den Flüssigkeitsfluss lieferten. Dies impliziert, dass die Reinigungseffizienz des Gehirns primär durch das Gesamtvolumen der Lücken kontrolliert wird, unabhängig davon, welche spezifischen Zellen anschwellen oder schrumpfen.

Die Studie befasste sich auch mit einem früheren Rätsel bezüglich der Geschwindigkeit, mit der Abfall aus dem Gehirn entfernt wird. Einige frühere Modelle deuteten darauf hin, dass das Gehirn eine sehr hohe Permeabilität benötigte, um die Geschwindigkeit des Abfallabtransports zu erklären – einen Wert, der weit über dem lag, was die Forscher in ihren Simulationen fanden. Durch die Verfeinerung ihres Modells, um einen spezifischen Weg einzubeziehen, über den Abfall durch die Ventrikel – die flüssigkeitsgefüllten Hohlräume im Zentrum des Gehirns – austritt, waren die Forscher in der Lage, die experimentellen Beobachtungen der Abfallbeseitigung mit den niedrigeren, realistischeren Permeabilitätswerten, die sie gemessen hatten, in Einklang zu bringen. Dieser Befund legt nahe, dass das Gehirn nicht so permeabel sein muss, wie bisher angenommen, um Abfall effektiv zu beseitigen, sofern die Ausflusspfade durch die Ventrikel angemessen berücksichtigt werden.

Die Forscher räumten ein, dass ihre Arbeit Limitationen hat. Die Bilder, die sie verwendeten, wurden aus Hirngewebe erstellt, das mit Chemikalien konserviert wurde, ein Prozess, der die Lücken zwischen den Zellen manchmal verkleinern oder deren Form verändern kann. Sie merkten auch an, dass ihre Modelle die Zellen als starre Objekte behandelten, während echte Zellen weich und verformbar sein können. Sie testeten jedoch den Effekt der Zellweichheit und fanden heraus, dass dies einen sehr geringen Einfluss auf den Fluss hatte. Trotz dieser Einschränkungen bietet die Studie den bisher direktesten und detailliertesten Blick auf die Permeabilität des extrazellulären Raums des Gehirns. Indem sie sich von breiten Schätzungen abwandten und realistische, dreidimensionale Karten des Gehirns verwendeten, hat das Team eine neue Basis für das Verständnis der Permeabilität des menschlichen Gehirns und jenes unserer nächsten tierischen Verwandten geschaffen. Ihre Arbeit legt nahe, dass das Reinigungssystem des Gehirns ein robuster, physikalisch bedingter Prozess ist, der innerhalb eines vorhersagbaren Bereichs operiert, und bietet eine klarere Grundlage für das Verständnis, wie das Gehirn seine Gesundheit aufrechterhält und wie es im Falle von Krankheiten versagen kann.