PhysioRisk: an interpretable survival- modeling framework for separating demographic and physiological mortality risk

تتبع كل حياة بشرية منحنى إحصائياً يمكن التنبؤ به: فكلما تقدمنا في العمر، زاد احتمال وفاتنا. هذا هو الإيقاع الجوهري للفناء، المدفوع بمجرد مرور الوقت. ولأن العمر يعد مؤشراً قوياً للغاية، غالباً ما يبني الأطباء والعلماء نماذج حاسوبية تمزج بين عمر الشخص ونتائج فحوصات الدم الخاصة به لتخمين طول العمر الذي قد يعيشه. هذه النماذج جيدة في تصنيف الناس إلى مجموعات ذات مخاطر عالية ومنخفضة، لكن لديها نقطة عمياء؛ فعندما يدمج النموذج بين العمر والبيولوجيا في رقم واحد، يصبح من المستحيل معرفة ما إذا كانت درجة المخاطر العالية ناتجة عن مجرد كون الشخص مسناً، أم بسبب شيخوخة جسده بشكل أسرع مما هو متوقع لعمره. وهذا الارتباج مهم لأن الباحثين يريدون فهم الشيخوخة البيولوجية — أي التآكل والتهالك في أنظمتنا — بشكل منفصل عن المسيرة الحتمية للزمن الكرونولوجي (الزمني). فإذا كان المقياس متشابكاً للغاية مع العمر، فلن يتمكن من إخبارنا ما إذا كان العلاج يساعد في الواقع في تحسين الحالة الفسيولوجية للشخص أم أنه يعكس فقط حقيقة تقدمه في السن.

لقد سعى باحث يدعى غريغوري ألين إلى فك هذين الخيطين. حيث طور طريقة جديدة للنظر إلى خطر الوفاة تفصل بين الخطر المتوقع للتقدم في السن وبين الخطر غير المتوقع الناتج عن الخلل الوظيفي الفسيولوجي. وباستخدام مجموعة ضخمة من البيانات الصحية لآلاف الأمريكيين التي جُمعت على مدار ما يقرب من عقدين، بنى نظاماً يحسب أولاً المخاطر التي يواجهها الشخص ببساطة بسبب عمره وجنسه. ثم نظر بعد ذلك في المخاطر المتبقية، والتي تأتي من كيفية اختلاف علامات الدم لدى الشخص — مثل تلك التي تقيس وظائف الكلى أو الالتهابات — عما هو معتاد لمن هم في نفس عمره وجنسه. ومن خلال إبقاء هذين المصدرين من المخاطر منفصلين، ابتكر إطاراً يمكنه إظهار الصورة الكاملة لمخاطر الوفاة لدى الشخص والمساهمة المحددة لحالته البيولوجية، دون أن يحجب أحدهما الآخر.

اعتمدت الدراسة على بيانات من المسح الوطني لفحص التغذية والصحة (NHANES)، وهو مشروع طويل الأمد يفحص ويجري مقابلات مع عينة ممثلة للسكان في الولايات المتحدة. قسم ألين هذه البيانات إلى مجموعتين: مجموعة مبكرة استُخدمت لبناء النموذج، ومجموعة لاحقة استُخدمت لاختباره، لضمان صمود النتائج بمرور الوقت. بدأ بإنشاء درجة أساسية، أطلق عليها اسم "DemoRisk"، تعتمد كلياً على العمر والجنس. وقد رصدت هذه الدرجة الغالبية العظمى من القدرة على التنبؤ بمن سيموت، لمجرد أن كبار السن إحصائياً هم أكثر عرضة للوفاة من الأصغر سناً. بعد ذلك، أخذ نتائج فحوصات الدم وجردها من الأنماط التي تم تفسيرها بالفعل من خلال العمر والجنس. على سبيل المثال، إذا كانت وظائف الكلى تتراجع طبيعياً مع تقدم الناس في السن، فإن النموذج أزال هذا التراجع المتوقع. وما تبقى كان الانحرافات: الأشخاص الذين كانت نتائج فحوصات دمهم أسوأ أو أفضل من المتوسط لأعمارهم وأجناسهم المحددة.

نُظمت هذه الانحرافات المتبقية في فئتين رئيسيتين. جمعت الفئة الأولى، التي أطلق عليها الباحث اسم "HematologicStress"، العلامات المتعلقة بخلايا الدم والجهاز المناعي. بينما ركزت الفئة الأخرى، المسماة "RenalHepaticTurnover"، على العلامات المتعلقة بوظائف الكلى والكبد. ومن خلال دمج هاتين الفئتين، أنشأ درجة ثانية، أطلق عليها اسم "PhysioRisk". صُممت هذه الدرجة لتكون مستقلة تماماً عن العمر؛ حيث أظهرت في الدراسة عدم وجود ارتباط شبه تام مع عدد السنوات التي عاشها الشخص. ورغم تجريدها من عامل العمر، إلا أن هذه الدرجة الفسيولوجية كانت لا تزال تحمل معلومات مهمة. فقد كان الأشخاص الذين لديهم درجات "PhysioRisk" أعلى أكثر عرضة للوفاة خلال فترة الدراسة مقارنة بأولئك الذين لديهم درجات أقل، حتى عندما قارن الباحثون بين أشخاص من نفس العمر والجنس. وقد أثبت ذلك أن الخلل الوظيفي البيولوجي يحتوي على إشارته الخاصة للوفاة، وهي إشارة متميزة عن إشارة مجرد التقدم في السن.

جاءت النتيجة الأكثر أهمية عندما أعاد الباحث دمج هاتين الدرجتين المنفصلتين. فقد أخذ المخاطر القائمة على العمر والمخاطر الفسيولوجية وجمعهما معاً باستخدام أوزان محددة تم تحديدها من البيانات الأولية. وأدى "الدرجة الإجمالية المعايرة" (CalibratedTotalRisk) الناتجة إلى أداء يضاهي أفضل النماذج الموجودة للتنبؤ بالوفاة. وفي الواقع، كانت أفضل قليلاً من استخدام العمر وحده. وقد أثبت ذلك أن المكون الفسيولوجي أضاف قيمة حقيقية للتنبؤ، مما حسن القدرة على تصنيف الناس حسب المخاطر دون فقدان قوة المكون القائم على العمر. كما تمت مقارنة النموذج المجمع بنموذج معروف موجود بالفعل يسمى "PhenoAge"، والذي يحاول تقدير العمر البيولوجي. وأظهرت الدرجة الجديدة المجمعة أداءً مشابهاً لـ "PhenoAge"، مما يشير إلى أن فصل الأجزاء الديموغرافية والفسيولوجية لم يضر بدقة التنبؤ الإجمالية.

ومع ذلك، كشفت الدراسة أيضاً عن تعقيد دقيق في كيفية سلوك هذه المخاطر بمرور الوقت. فبينما كان الجزء القائم على العمر يتصرف بشكل ثابت، أظهرت الدرجة المجمعة أن الرابط بين عوامل الخطر والوفاة يصبح أقوى كلما طالت فترة متابعة الأشخاص. وهذا يعني أن الفرق في المخاطر بين شخص ذي درجة عالية وآخر ذي درجة منخفضة يتسع مع مرور الوقت، بدلاً من أن يظل ثابتاً. تشير هذه النتيجة إلى أن الحالة الفسيولوجية للجسم قد يكون لها تأثير متأخر على الوفاة يصبح أكثر وضوحاً على مدى سنوات عديدة. وأشار الباحثون إلى أن هذا السلوك لا يتوافق مع افتراض إحصائي قياسي يقضي بأن نسب المخاطر تظل ثابتة بمرور الوقت، مما يشير إلى أن العلاقة بين البيولوجيا والوفاة هي علاقة أكثر ديناميكية مما تفترض النماذج البسيطة.

لا يدعي هذا العمل أنه وجد مقياساً مثالياً للعمر البيولوجي أو حلاً سحرياً لإطالة العمر. فالدرجة الفسيولوجية ليست مقياساً مباشراً لمدى "قدم" جسد الشخص بالمعنى البيولوجي، كما أنها لا تثبت أن علامات الدم المحددة هي التي تسبب الوفاة. بدلاً من ذلك، فهي توفر طريقة أوضح للنظر في البيانات. فمن خلال فصل خطر كون المرء مسناً عن خطر كونه مريضاً، يسمح النموذج للباحثين بطرح أسئلة مختلفة. يمكنهم الآن معرفة ما إذا كانت فسيولوجيا الشخص تتدهور بشكل أسرع مما قد يوحي به عمره الزمني، بشكل مستقل عن الاتجاه العام للشيخوخة. وهذا الفصل قيم لأنه يمنع إشارة العمر الطاغية من إغراق الإشارات الأكثر دقة للصحة البيولوجية.

أجريت الدراسة باستخدام بيانات من بلد واحد واعتمدت على مجموعة محددة من فحوصات الدم، لذا يجب اختبار النتائج في مجموعات سكانية أخرى قبل تطبيقها على نطاق واسع. كما أشار الباحثون إلى أن نموذجهم بُني على أشخاص لديهم بيانات كاملة لفحوصات الدم، مما قد يستبعد الأشخاص الأكثر مرضاً أو الأكثر ضعفاً الذين غالباً ما يتغيبون عن المواعيد الطبية. ورغم هذه القيود، فإن هذا النهج يوفر أداة جديدة لفهم الوفاة. فهو يوضح أنه من الممكن بناء نموذج يحترم قوة العمر مع الاستمرار في عزل المساهمة الفريدة للصحة الفسيولوجية. ومن خلال إبقاء هذين المصدرين للمخاطر مرئيين ومنفصلين، يقدم هذا الإطار رؤية أكثر دقة للشيخوخة البشرية، رؤية تقر بأنه بينما يتقدمنا العمر جميعاً، فإن أجسادنا لا تشيخ بالضرورة بنفس المعدل أو بنفس الطريقة.