PhysioRisk: an interpretable survival- modeling framework for separating demographic and physiological mortality risk

Jedes menschliche Leben folgt einer vorhersehbaren statistischen Kurve: Je älter wir werden, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir sterben. Dies ist der grundlegende Rhythmus der Sterblichkeit, der durch das einfache Vergehen der Zeit angetrieben wird. Da das Alter ein so starker Prädiktor ist, erstellen Ärzte und Wissenschaftler oft Computermodelle, die das Alter einer Person mit ihren Bluttestergebnissen kombinieren, um zu schätzen, wie lange sie leben könnte. Diese Modelle sind gut darin, Menschen in Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko einzuteilen, haben aber eine blinde Stelle. Wenn ein Modell Alter und Biologie zu einer einzigen Zahl kombiniert, wird es unmöglich zu unterscheiden, ob ein hoher Risiko-Score daher kommt, dass die Person einfach alt ist, oder davon, dass ihr Körper schneller altert als erwartet für ihr Alter. Diese Verwirrung ist wichtig, da Forscher das biologische Altern – den Verschleiß und die Abnutzung unserer Systeme – vom unvermeidlichen Marsch der chronologischen Zeit trennen wollen. Wenn ein Score zu sehr mit dem Alter verflochten ist, kann er nicht aussagen, ob eine Behandlung tatsächlich der Physiologie eines Menschen hilft oder nur widerspiegelt, dass er älter wird.

Ein Forscher namens Gregory Allen setzte sich zum Ziel, diese beiden Fäden zu entwirren. Er entwickelte eine neue Art, das Sterblichkeitsrisiko zu betrachten, die die erwartete Gefahr des Älterwerdens von der unerwarteten Gefahr physiologischer Dysfunktion trennt. Unter Verwendung einer massiven Sammlung von Gesundheitsdaten aus tausenden Amerikanern, die über fast zwei Jahrzehnte gesammelt wurden, baute er ein System, das zuerst das Risiko berechnet, dem eine Person allein aufgrund ihres Alters und Geschlechts ausgesetzt ist. Dann untersuchte er das verbleibende Risiko, das dadurch entsteht, wie die Blutmarker einer Person – wie etwa jene, die die Nierenfunktion oder Entzündungen messen – von dem abweichen, was für jemanden desselben Alters und Geschlechts typisch wäre. Indem er diese zwei Quellen des Risikos getrennt hielt, schuf er ein Rahmenwerk, das sowohl das Gesamtbild des Sterblichkeitsrisikos einer Person als auch den spezifischen Beitrag ihres biologischen Zustands aufzeigen kann, ohne dass das eine das andere verdunkelt.

Die Studie stützte sich auf Daten der National Health and Nutrition Examination Survey, ein langlaufendes Projekt, das eine repräsentative Stichprobe der US-Bevölkerung testet und interviewt. Allen unterteilte diese Daten in zwei Gruppen: eine frühere Gruppe, die zur Erstellung des Modells verwendet wurde, und eine spätere Gruppe, die zur Überprüfung des Modells diente, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse über die Zeit Bestand haben. Er begann mit der Erstellung eines Basis-Scores, den er DemoRisk nannte, der ausschließlich auf Alter und Geschlecht basierte. Dieser Score erfasste den Großteil der Fähigkeit vorherzusagen, wer sterben würde, einfach weil ältere Menschen statistisch gesehen wahrscheinlicher sterben als jüngere. Als Nächstes nahm er die Bluttestergebnisse und entfernte die Muster, die bereits durch Alter und Geschlecht erklärt wurden. Wenn beispielsweise die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter natürlich abnimmt, entfernte das Modell diesen erwarteten Rückgang. Was übrig blieb, waren die Abweichungen: die Menschen, deren Blutwerte schlechter oder besser waren als der Durchschnitt für ihr spezifisches Alter und Geschlecht.

Diese verbleibenden Abweichungen wurden in zwei Hauptkategorien organisiert. Eine Kategorie, die der Forscher HematologicStress nannte, gruppierte Marker zusammen, die mit Blutzellen und dem Immunsystem zusammenhängen. Die andere, genannt RenalHepaticTurnover, konzentrierte sich auf Marker im Zusammenhang mit der Nieren- und Leberfunktion. Durch die Kombination dieser beiden Kategorien erstellte er einen zweiten Score, den er PhysioRisk nannte. Dieser Score war darauf ausgelegt, fast vollständig unabhängig vom Alter zu sein; in der Studie zeigte er fast keine Korrelation damit, wie viele Jahre eine Person gelebt hatte. Trotz der Bereinigung um das Alter trug dieser physiologische Score dennoch wichtige Informationen in sich. Menschen mit höheren PhysioRisk-Scores waren während des Untersuchungszeitraums wahrscheinlicher verstorben als Menschen mit niedrigeren Scores, selbst wenn die Forscher Menschen desselben Alters und Geschlechts verglichen. Dies bewies, dass biologische Dysfunktion ein eigenes Signal für die Sterblichkeit enthält, das sich vom Signal des einfachen Älterwerdens unterscheidet.

Die bedeutendste Erkenntnis kam, als der Forscher diese zwei getrennten Scores wieder kombinierte. Er nahm das altersbasierte Risiko und das physiologische Risiko und addierte sie unter Verwendung spezifischer Gewichte, die aus den ursprünglichen Daten ermittelt wurden. Der resultierende kombinierte Score, den er CalibratedTotalRisk nannte, war ebenso leistungsfähig wie die besten existierenden Modelle zur Vorhersage des Todes. Tatsächlich war er etwas besser als die Verwendung des Alters allein. Dies demonstrierte, dass die physiologische Komponente einen realen Wert zur Vorhersage beitrug, indem sie die Fähigkeit verbesserte, Menschen nach Risiko zu ordnen, ohne die Kraft der altersbasierten Komponente zu verlieren. Das kombinierte Modell wurde auch mit einem bekannten bestehenden Maß namens PhenoAge verglichen, das versucht, das biologische Alter zu schätzen. Der neue kombinierte Score schnitt ähnlich wie PhenoAge ab, was darauf hindeutet, dass die Trennung der demografischen und physiologischen Teile die Genauigkeit der Vorhersage nicht beeinträchtigte.

Die Studie offenbarte jedoch auch eine subtile Komplexität darin, wie sich diese Risiken im Laufe der Zeit verhalten. Während der altersbasierte Teil des Modells konsistent funktionierte, zeigte der kombinierte Score, dass die Verbindung zwischen den Risikofaktoren und dem Tod stärker wurde, je länger die Menschen beobachtet wurden. Das bedeutet, dass sich der Unterschied im Risiko zwischen einer Person mit einem hohen und einer Person mit einem niedrigen Score im Laufe der Zeit vergrößerte, anstatt konstant zu bleiben. Dieser Befund deutet darauf hin, dass der physiologische Zustand des Körpers eine verzögerte Wirkung auf die Sterblichkeit haben könnte, die über viele Jahre hinweg deutlicher wird. Die Forscher stellten fest, dass dieses Verhalten nicht einer Standard-Statistikannahme entsprach, wonach Risikoquoten über die Zeit gleich bleiben, was darauf hindeutet, dass die Beziehung zwischen Biologie und Tod dynamischer ist, als einfache Modelle es oft annehmen.

Die Arbeit beansprucht nicht, ein perfektes Maß für das biologische Alter oder ein Wundermittel zur Lebensverlängerung gefunden zu haben. Der physiologische Score ist kein direktes Maß dafür, wie „alt“ der Körper eines Menschen im biologischen Sinne ist, noch beweist er, dass die spezifischen Blutmarker den Tod verursachen. Stattdessen bietet er einen klareren Weg, die Daten zu betrachten. Durch die Trennung des Risikos, alt zu sein, vom Risiko, krank zu sein, ermöglicht das Modell den Forschern, andere Fragen zu stellen. Sie können nun sehen, ob sich die Physiologie eines Menschen schneller verschlechtert, als es sein chronologisches Alter vermuten ließe, unabhängig vom allgemeinen Trend des Alterns. Diese Trennung ist wertvoll, weil sie verhindert, dass das überwältigende Signal des Alters die subtileren Signale der biologischen Gesundheit überlagert.

Die Studie wurde unter Verwendung von Daten aus einem einzigen Land durchgeführt und stützte sich auf einen spezifischen Satz von Bluttests, wessofern die Ergebnisse in anderen Populationen getestet werden müssen, bevor sie breit angewendet werden können. Die Forscher merkten auch an, dass ihr Modell auf Menschen aufgebaut wurde, die vollständige Bluttestdaten hatten, was möglicherweise die kränksten oder vulnerabelsten Individuen ausschließt, die häufiger Arzttermine versäumen. Trotz dieser Einschränkungen bietet der Ansatz ein neues Werkzeug zum Verständnis der Sterblichkeit. Er zeigt, dass es möglich ist, ein Modell zu bauen, das die Macht des Alters respektiert und dennoch den einzigartigen Beitrag der physiologischen Gesundheit isoliert. Indem er die beiden Quellen des Risikos sichtbar und getrennt hält, bietet das Rahmenwerk eine nuanciertere Sicht auf das menschliche Altern, die anerkennt, dass wir zwar alle älter werden, unsere Körper aber nicht zwangsläufig im gleichen Maße oder auf die gleiche Weise altern.