PhysioRisk: an interpretable survival- modeling framework for separating demographic and physiological mortality risk

Ogni vita umana segue una curva statistica prevedibile: più invecchiamo, più è probabile che moriamo. Questo è il ritmo fondamentale della mortalità, guidato dal semplice passare del tempo. Poiché l'età è un predittore così potente, i medici e gli scienziati spesso costruiscono modelli informatici che combinano l'età di una persona con i risultati dei suoi esami del sangue per ipotizzare quanto potrebbe vivere. Questi modelli sono bravi nel classificare le persone in gruppi ad alto e basso rischio, ma hanno un punto cieco. Quando un modello combina l'età e la biologia in un unico numero, diventa impossibile capire se un punteggio di rischio elevato derivi dal fatto che la persona sia semplicemente vecchia, o dal fatto che il suo corpo stia invecchiando più velocemente del previsto per la sua età. Questa confusione è importante perché i ricercatori vogliono comprendere l'invecchiamento biologico — l'usura e il logorio dei nostri sistemi — separandolo dal inevitabile procedere del tempo cronologico. Se un punteggio è troppo intrecciato con l'età, non può dire se un trattamento stia effettivamente aiutando la fisiologia di una persona o se stia solo riflettendo il fatto che la persona sta invecchiando.

Un ricercatore di nome Gregory Allen si è posto l'obiettivo di sbrogliare questi due fili. Ha sviluppato un nuovo modo di osservare il rischio di mortalità che separa il pericolo atteso dell'invecchiamento dal pericolo inaspettato della disfunzione fisiologica. Utilizzando una vasta collezione di dati sanitari di migliaia di americani raccolti in quasi due decenni, ha costruito un sistema che calcola prima il rischio che una persona affronta semplicemente a causa della sua età e del suo sesso. Ha poi esaminato il rischio rimanente, che deriva da come i marcatori ematici di una persona — come quelli che misurano la funzione renale o l'infiammazione — differiscono da ciò che è tipico per una persona della stessa età e dello stesso sesso. Mantenendo separati questi due fonti di rischio, ha creato un quadro che può mostrare sia l'immagine completa del rischio di mortalità di una persona, sia il contributo specifico del suo stato biologico, senza che l'uno oscuri l'altro.

Lo studio si è basato sui dati del National Health and Nutrition Examination Survey, un progetto di lunga durata che testa e intervista un campione rappresentativo della popolazione statunitense. Allen ha diviso questi dati in due gruppi: un gruppo iniziale utilizzato per costruire il modello e un gruppo successivo utilizzato per testarlo, garantendo che le scoperte reggessero nel tempo. Ha iniziato creando un punteggio di base, che ha chiamato DemoRisk, basato interamente sull'età e sul sesso. Questo punteggio catturava la stragrande maggioranza della capacità di prevedere chi sarebbe morto, semplicemente perché le persone più anziane sono statisticamente più propense a morire rispetto a quelle più giovani. Successivamente, ha preso i risultati degli esami del sangue e ha rimosso i pattern che erano già spiegati dall'età e dal sesso. Per esempio, se la funzione renale declina naturalmente con l'avanzare dell'età, il modello ha rimosso tale declino previsto. Ciò che è rimasto sono state le deviazioni: le persone il cui esame del sangue era peggiore o migliore della media per la loro specifica età e sesso.

Queste deviazioni rimanenti sono state organizzate in due categorie principali. Una categoria, che il ricercatore ha chiamato HematologicStress, raggruppava insieme i marcatori relativi alle cellule del sangue e al sistema immunitario. L'altra, chiamata RenalHepaticTurnover, si concentrava sui marcatori relativi alla funzione renale ed epatica. Combinando queste due categorie, ha creato un secondo punteggio, chiamato PhysioRisk. Questo punteggio è stato progettato per essere quasi completamente indipendente dall'età; nello studio, ha mostrato quasi nessuna correlazione con gli anni vissuti da una persona. Nonostante fosse privo dell'influenza dell'età, questo punteggio fisiologico conteneva comunque informazioni importanti. Le persone con punteggi PhysioRisk più elevati avevano una maggiore probabilità di morire durante il periodo di studio rispetto a quelle con punteggi inferiori, anche quando i ricercatori confrontavano persone della stessa età e sesso. Ciò ha dimostrato che la disfunzione biologica contiene un proprio segnale di mortalità, distinto dal segolo del semplice invecchiamento.

La scoperta più significativa è avvenuta quando il ricercatore ha ricombinato questi due punteggi separati. Ha preso il rischio basato sull'età e il rischio fisiologico e li ha sommati utilizzando pesi specifici determinati dai dati iniziali. Il punteggio combinato risultante, che ha chiamato CalibratedTotalRisk, ha performato quanto i migliori modelli esistenti per prevedere la morte. In effetti, era leggermente migliore dell'uso della sola età. Ciò ha dimostrato che la componente fisiologica aggiungeva un valore reale alla previsione, migliorando la capacità di classificare le persone per rischio senza perdere la forza della componente basata sull'età. Il modello combinato è stato anche confrontato con una misura nota chiamata PhenoleAge, che tenta di stimare l'età biologica. Il nuovo punteggio combinato ha performato in modo simile a PhenoAge, suggerendo che separare le parti demografiche e fisiologiche non ha compromesso l'accuratezza complessiva della previsione.

Tuttavia, lo studio ha anche rivelato una sottile complessità nel modo in cui questi rischi si comportano nel tempo. Mentre la parte basata sull'età del modello si comportava in modo costante, il punteggio combinato ha mostrato che il legame tra i fattori di rischio e la morte diventava più forte man mano che le persone venivano seguite nel tempo. Ciò significa che la differenza di rischio tra una persona con un punteggio alto e una con un punteggio basso cresceva con il passare del tempo, invece di rimanere costante. Questa scoperta suggerisce che lo stato fisiologico del corpo potrebbe avere un effetto ritardato sulla mortalità che diventa più evidente nel corso di molti anni. I ricercatori hanno osservato che questo comportamento non si adattava a un'ipotesi statistica standard secondo cui i rapporti di rischio rimangono invariati nel tempo, indicando che la relazione tra biologia e morte è più dinamica di quanto i modelli semplici spesso assumano.

Il lavoro non pretende di aver trovato una misura perfetta dell'età biologica o una soluzione magica per prolungare la vita. Il punteggio fisiologico non è una misura diretta di quanto sia "vecchio" il corpo di una persona in senso biologico, né prova che i specifici marcatori ematici causino la morte. Inveve, offre un modo più chiaro di guardare i dati. Separando il rischio di essere vecchi dal rischio di essere malati, il modello permette ai ricercatori di porre domande diverse. Possono ora vedere se la fisiologia di una persona sta deteriorandosi più velocemente di quanto suggerirebbe la sua età cronologica, indipendentemente dalla tendenza generale dell'invecchiamento. Questa separazione è preziosa perché impedisce al segnale travolgente dell'età di sommergere i segnali più sottili della salute biologica.

Lo studio è stato condotto utilizzando dati di un singolo paese e si è basato su un set specifico di esami del sangue, pertanto i risultati devono essere testati in altre popolazioni prima di poter essere applicati ampiamente. I ricercatori hanno anche notato che il loro modello è stato costruito su persone con dati ematici completi, il che potrebbe escludere gli individui più malati o vulnerabili che spesso saltano gli appuntamenti medici. Nonostante queste limitazioni, l'approccio fornisce un nuovo strumento per comprendere la mortalità. Dimostra che è possibile costruire un modello che rispetti la potenza dell'età pur isolando il contributo unico della salute fisiologica. Mantenendo i due fonti di rischio visibili e separati, il quadro offre una visione più sfumata dell'invecchiamento umano, che riconosce come, sebbene tutti invecchiamo, i nostri corpi non invecchiano necessariamente allo stesso ritmo o nello stesso modo.