PhysioRisk: an interpretable survival- modeling framework for separating demographic and physiological mortality risk

모든 인간의 삶은 예측 가능한 통계적 곡선을 따릅니다. 나이가 들수록 사망할 확률은 높아집니다. 이것은 단순한 시간의 흐름에 의해 주도되는 죽음의 근본적인 리듬입니다. 연령은 매우 강력한 예측 인자이기 때문에, 의사와 과학자들은 종종 사람의 연령과 혈액 검사 결과를 결합하여 그가 얼마나 오래 살 수 있을지 추측하는 컴퓨터 모델을 만듭니다. 이러한 모델은 사람들을 고위험군과 저위험군으로 분류하는 데는 뛰어나지만, 맹점이 있습니다. 모델이 연령과 생물학적 지표를 하나의 숫자로 결합하면, 높은 위험 점수가 단순히 그 사람이 나이가 많기 때문인지, 아니면 예상보다 신체 기능이 빠르게 노화되었기 때문인지 구분하는 것이 불가능해집니다. 이 혼동은 중요한데, 왜냐하면 연구자들은 시간의 필연적인 흐름인 연대기적 시간과는 별개로, 생물학적 노화(즉, 우리 신체 시스템의 마모와 손상)를 이해하고자 하기 때문입니다. 만약 점수가 연령과 너무 뒤엉켜 있다면, 특정 치료법이 실제로 사람의 생리적 상태를 돕고 있는 것인지, 아니면 단지 그 사람이 나이를 먹고 있다는 사실을 반영하고 있는 것인지 구별할 수 없게 됩니다.

그레고리 앨런(Gregory Allen)이라는 연구자는 이 두 가닥의 실타래를 풀기 위해 나섰습니다. 그는 노화에 따른 기대 위험과 생리학적 기능 장애로 인한 예상치 못한 위험을 분리하여 사망 위험을 바라보는 새로운 방법을 개발했습니다. 그는 거의 20년에 걸쳐 수집된 수천 명의 미국인으로부터 얻은 방대한 건강 데이터를 사용하여, 먼저 연령과 성별 때문에 직면하게 되는 위험을 계산하는 시스템을 구축했습니다. 그런 다음 그는 사람의 혈액 지표(예: 신장 기능이나 염증을 측정하는 지표들)가 동일한 연령 및 성별의 평균과 어떻게 다른지에 따라 발생하는 나머지 위험을 살펴보았습니다. 이 두 가지 위험의 원천을 분리함으로써, 그는 한 가지 요소가 다른 요소를 가리지 않도록 하면서 개인의 전체적인 사망 위험과 생물학적 상태의 구체적인 기여도를 모두 보여줄 수 있는 프레임워크를 만들었습니다.

이 연구는 미국 인구의 대표 표본을 테스트하고 인터뷰하는 장기 프로젝트인 국민건강영양조사(NHANES) 데이터를 활용했습니다. 앨런은 이 데이터를 모델 구축을 위한 초기 그룹과 모델 검증을 위한 후기 그룹으로 나누어, 결과가 시간이 지나도 유효함을 확인했습니다. 그는 먼저 연령과 성별에만 기반한 '데모리스크(DemoRisk)'라고 부르는 기초 점수를 만들었습니다. 이 점수는 고령층이 통계적으로 더 사망할 가능성이 높다는 사실 때문에, 사망 여부를 예측하는 능력의 대부분을 포착했습니다. 그다음, 그는 혈액 검사 결과에서 연령과 성별에 의해 이미 설명되는 패턴들을 제거했습니다. 예를 들어, 나이가 들면서 신장 기능이 자연스럽게 저하된다면, 모델은 그 예상된 저하를 제거했습니다. 남은 것은 편차였습니다. 즉, 특정 연령과 성별의 평균보다 혈액 수치가 더 나쁘거나 더 좋은 사람들이 남게 되었습니다.

이러한 나머지 편차들은 두 가지 주요 범주로 정리되었습니다. 연구자가 '헤마톨로직 스트레스(HematologicStress, 혈액학적 스트레스)'라고 명명한 첫 번째 범주는 혈구 세포 및 면역 체계와 관련된 지표들을 묶었습니다. 또 다른 범주인 '레날 헤파틱 터노버(RenalHepaticTurnover, 신장-간 회전율)'는 신장 및 간 기능과 관련된 지표들에 집중했습니다. 이 두 범주를 결합하여 그는 두 번째 점수인 '피지오리스크(PhysioRisk)'를 만들었습니다. 이 점수는 연령으로부터 거의 완전히 독립되도록 설계되었습니다. 연구에서 이 점수는 연령과 거의 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다. 연령으로부터 분리되었음에도 불구하고, 이 생리학적 점수는 여전히 중요한 정보를 담고 있었습니다. 피지오리스크 점수가 높은 사람들은 연구 기간 동안 낮은 점수를 가진 사람들보다 사망할 확률이 더 높았는데, 이는 연구진이 연령과 성별이 같은 사람들을 비교했을 때도 마찬가지였습니다. 이는 생리학적 기능 장애가 단순히 나이가 들어가는 신호와는 구별되는 독자적인 사망 신호를 포함하고 있음을 입증했습니다.

가장 유의미한 발견은 연구자가 이 두 개의 분리된 점수를 다시 결합했을 때 나타났습니다. 그는 초기 데이터로부터 결정된 특정 가중치를 사용하여 연령 기반 위험과 생리학적 위험을 합쳤습니다. 그 결과 만들어진 결합 점수인 '캘리브레이티드 토털 리스크(CalibratedTotalRisk)'는 사망을 예측하는 데 있어 기존의 가장 우수한 모델들과 대등한 성능을 보였습니다. 실제로 이 모델은 연령만을 사용하는 것보다 약간 더 뛰어난 성능을 보였습니다. 이는 생리학적 요소가 예측에 실질적인 가치를 더하며, 연령 기반 요소의 힘을 잃지 않으면서도 사람들을 위험도에 따라 분류하는 능력을 향상시킨다는 것을 입증했습니다. 또한, 이 결합 모델은 생물학적 연령을 추정하려는 잘 알려진 기존 척도인 '페노에이지(PhenoAge)'와 비교되었는데, 새로운 결합 점수는 페노에이지와 유사한 성능을 보였습니다. 이는 인구통계학적 부분과 생리학적 부분을 분리하는 것이 전체적인 예측 정확도를 해치지 않았음을 시사합니다.

그러나 연구는 이러한 위험들이 시간이 지남에 따라 어떻게 행동하는지에 대한 미묘한 복잡성 또한 밝혀냈습니다. 연령 기반 부분은 일관되게 작동한 반면, 결합된 점수는 위험 요인과 사망 사이의 연결 고리가 시간이 지날수록 더 강해진다는 것을 보여주었습니다. 이는 시간이 흐를수록 고득점자와 저득점자 사이의 위험 차이가 일정하게 유지되는 것이 아니라 점점 더 벌어진다는 것을 의미합니다. 이 발견은 신체의 생리학적 상태가 사망에 미치는 지연 효과를 가질 수 있으며, 이는 수년에 걸쳐 더 뚜렷해질 수 있음을 시사합니다. 연구진은 이러한 행동이 위험 비율이 시간이 지나도 일정하게 유지된다는 표준적인 통계적 가설과 일치하지 않는다고 언급하며, 생물학과 사망 사이의 관계가 단순한 모델들이 흔히 가정하는 것보다 더 역동적임을 나타냈습니다.

이 연구는 완벽한 생물학적 연령의 척도나 수명을 연장하는 마법의 탄환을 찾아냈다고 주장하는 것이 아닙니다. 생리학적 점수는 생물학적 의미에서 사람이 얼마나 "늙었는지"를 직접 측정하는 것도 아니며, 특정 혈액 지표가 사망을 유발한다는 것을 증명하는 것도 아닙니다. 대신, 이 모델은 데이터를 바라보는 더 명확한 방법을 제공합니다. 이 모델을 통해 연구자들은 연령의 일반적인 추세와는 독립적으로, 한 개인의 생리학이 연대기적 연령에 비해 얼마나 빠르게 저하되고 있는지 질문할 수 있게 됩니다. 이러한 분리는 연령이라는 압도적인 신호가 생물학적 건강의 더 미묘한 신호를 가려버리는 것을 방지하기 때문에 가치가 있습니다.

이 연구는 단일 국가의 데이터를 사용하였고 특정 혈액 검사 세트에 의존했으므로, 결과를 광범적으로 적용하기 전에는 다른 인구 집단에서도 검증될 필요가 있습니다. 또한 연구진은 이 모델이 완전한 혈액 검사 데이터를 가진 사람들을 대상으로 구축되었으며, 이로 인해 정기적인 의료 검진을 놓치기 쉬운 가장 아프거나 취약한 계층이 제외되었을 수 있다고 언급했습니다. 이러한 한계에도 불구하고, 이 접근 방식은 사망률을 이해하는 새로운 도구를 제공합니다. 이는 연령의 강력한 영향력을 존중하면서도 생리학적 건강의 독특한 기여도를 격리해낼 수 있는 모델을 구축하는 것이 가능하다는 것을 보여줍니다. 두 가지 위험의 원천을 가시적이고 분리된 상태로 유지함으로써, 이 프레임워크는 우리가 모두 늙어가지만 우리의 신체가 반드시 같은 속도나 방식으로 늙어가는 것은 아니라는 점을 인정하는, 인간의 노화에 대한 더 미묘하고 정교한 관점을 제공합니다.