PhysioRisk: an interpretable survival- modeling framework for separating demographic and physiological mortality risk

每个人的生命都遵循着一条可预测的统计曲线：我们活得越久，死亡的可能性就越大。这是死亡的基本节奏，由时间的简单流逝所驱动。由于年龄是一个如此强大的预测因子，医生和科学家经常构建计算机模型，将一个人的年龄与其血液检测结果结合起来，以推测其可能的寿命。这些模型擅长将人分为高风险和低风险组，但它们有一个盲点。当一个模型将年龄和生物学特征合并为一个数字时，就无法分辨高风险分数的来源究竟是因为这个人仅仅是年纪大了，还是因为他们的身体比预期中老化得更快。这种混淆至关重要，因为研究人员希望理解生物学上的衰老——即我们系统的磨损与消耗——并将其与随时间推移而发生的必然性进行区分。如果一个分数与年龄过度纠缠，它就无法告诉我们某种治疗是在改善一个人的生理机能，还是仅仅反映了他们正在变老的客观事实。

一位名叫格雷戈里·艾伦（Gregory Allen）的研究人员致力于理清这两条线索。他开发了一种看待死亡风险的新方法，将由于变老而产生的预期危险与由于生理功能障碍而产生的非预期危险区分开来。利用从近二十年间收集的数千名美国人的大规模健康数据，他构建了一个系统，该系统首先计算一个人仅仅因为年龄和性别而面临的风险。然后，他观察了剩余的风险，即一个人的血液指标（如测量肾功能或炎症的指标）如何偏离与其同龄同性别的典型水平。通过将这两个风险来源分开，他创建了一个框架，既可以展示一个人死亡风险的全貌，又能显示其生理状态的具体贡献，而不让其中一个掩盖另一个。

这项研究依赖于国家健康与营养调查（NHANES）的数据，这是一个对美国人口进行代表性抽样测试和访谈的长期项目。艾伦将这些数据分为两组：一组用于构建模型，另一组用于测试模型，以确保发现结果能够经受时间的考验。他首先创建了一个基准分数，称之为 DemoRisk，该分数完全基于年龄和性别。这个分数捕捉到了预测谁会死亡的大部分能力，仅仅是因为老年人在统计学上比年轻人更容易死亡。接着，他提取了血液检测结果，并剥离了那些已经被年龄和性别所解释的模式。例如，如果肾功能随着年龄增长而自然下降，模型就会移除这种预期的下降。剩下的就是偏差：即那些血液指标比同龄同性别平均水平更差或更好的人。

这些剩余的偏差被组织成两个主要类别。其中一类被研究人员命名为 HematologicStress（血液学压力），将与血细胞和免疫系统相关的指标归为一类；另一类被称为 RenalHepaticTurnover（肾脏肝脏代谢），侧重于与肾脏和肝脏功能相关的指标。通过结合这两个类别，他创建了第二个分数：PhysioRisk（生理风险）。该分数旨在几乎完全独立于年龄；在研究中，它显示出与一个人的生存年数几乎没有相关性。尽管剥离了年龄，这个生理分数仍然携带着重要的信息。即使在研究人员对比了相同年龄和性别的人群后，PhysioRisk 分数较高的人在研究期间死亡的可能性仍高于分数较低的人。这证明了生物功能障碍本身包含着死亡的信号，这种信号与单纯变老的信号是截然不同的。

最显著的发现出现在研究人员重新组合这两个独立分数时。他将基于年龄的风险和生理风险结合在一起，并使用从初始数据中确定的特定权重。由此产生的组合分数——他称之为 CalibratedTotalRisk（校准总风险）——其表现与现有的最佳预测死亡的模型一样出色。事实上，它比仅使用年龄的表现略好。这表明生理组成部分增加了真实的价值，在不损失年龄组成部分效力的前提下，提高了对人群进行风险排序的能力。该组合模型还与一个名为 PhenoAge 的知名现有衡量标准进行了比较，后者试图估算生物学年龄。新的组合分数表现得与 Phenochage 相似，这表明将人口统计学部分和生理学部分分开并不会损害预测的整体准确性。

然而，研究也揭示了这些风险随时间变化的微妙复杂性。虽然基于年龄的部分在模型中表现得非常一致，但组合分数显示，风险因素与死亡之间的联系随着随访时间的延长而变得更加紧密。这意味着，高分值者与低分值者之间的风险差异随着时间的推移而扩大，而不是保持不变。这一发现表明，身体的生理状态可能具有一种延迟效应，这种效应在多年后会变得更加明显。研究人员指出，这种行为并不符合一个标准的统计假设，即风险比例在时间推移中保持不变，这表明生物学与死亡之间的关系比简单模型通常假设的更加动态。

这项工作并不声称找到了衡量生物学年龄的完美指标，也没有声称找到了延长寿命的灵丹妙药。生理分数并不是对一个人身体在生物学意义上有多“老”的直接度量，也不证明特定的血液指标会导致死亡。相反，它提供了一种观察数据的更清晰方式。通过将变老的风险与生病的风险分开，该模型允许研究人员提出不同的问题。他们现在可以观察一个人的生理机能是否正在以超过其年代学年龄所暗示的速度恶化，且这种恶化是独立于一般性的衰老趋势的。这种分离是有价值的，因为它防止了年龄那压倒性的信号淹没掉更细微的生物健康信号。

该研究使用的是来自单一国家的数据，并依赖于一组特定的血液检测，因此在广泛应用之前，需要通过其他人群进行测试。研究人员还注意到，他们的模型是基于拥有完整血液检测数据的人群构建的，这可能会排除掉那些经常错过医疗预约的最虚弱或最脆弱的个体。尽管存在这些局限性，但这种方法为理解死亡率提供了一个新工具。它表明，建立一个既尊重年龄的力量、又能隔离生理健康独特贡献的模型是可能的。通过让这两个风险来源清晰可见且相互独立，该框架提供了一个更细致的人类衰老视角，它承认虽然我们都在变老，但我们的身体并不一定以同样的速度或以同样的方式老化。