A proxy-based approach for unmeasured confounding in electronic health records research

1. Problemstellung

Elektronische Gesundheitsakten (EHR) sind eine wertvolle Ressource für die klinische Forschung, leiden jedoch unter dem Problem des unbeobachteten Confoundings (unmeasured confounding). Unbeobachtete Confounder ($U$), wie z. B. der tatsächliche Schweregrad einer Erkrankung oder individuelle Bedürfnisse, beeinflussen sowohl die Behandlungsentscheidung ($A$) als auch das Ergebnis ($Y$), werden aber oft nicht systematisch erfasst.

Herkömmliche Ansätze wie Instrumentvariablen (IV) oder natürliche Experimente sind oft nicht anwendbar, da ihre strengen Annahmen in der Praxis selten erfüllt sind. Ein vielversprechender, aber untergenutzter Ansatz nutzt Proxy-Variablen ($Z$) – indirekte Messungen (z. B. Vitalzeichen), die Informationen über den unbeobachteten Confounder enthalten.
Das Hauptproblem besteht darin, dass Proxy-Variablen oft fälschlicherweise wie gemessene Confounder behandelt und direkt in Regressionsmodelle aufgenommen werden. Studien zeigen jedoch, dass dies die Verzerrung (Bias) sogar verstärken kann, anstatt sie zu reduzieren. Bisherige fortschrittliche Methoden wie die Proximal Causal Inference (PCI) basieren auf komplexen Integralgleichungen (Bridge-Functions), die schwer zu lösen und instabil sind, was ihre praktische Anwendung in der klinischen Forschung erschwert.

2. Methodik

Die Autoren schlagen einen neuen, pragmatischen Ansatz vor, der Proxy-Variablen nutzt, um unbeobachtete Confounder zu adjustieren, ohne die komplexen Gleichungen der PCI lösen zu müssen.

Kernkonzept:
Anstatt Proxy-Variablen direkt als Kovariaten zu verwenden oder sie strikt in Negative Control Exposure (NCE) und Negative Control Outcome (NCO) zu unterteilen (wie bei PCI), konstruiert der vorgeschlagene Ansatz zusammenfassende Kovariaten aus einem Vektor von Proxies, die Aspekte des unbeobachteten Confounders $U$ erfassen.

Der zweistufige Algorithmus:

1. Konstruktion latenter Kovariaten (Faktorenanalyse):

   • Es wird ein parametrisches Modell angenommen, das dem MIMIC-Modell (Multiple Indicators Multiple Causes) entspricht.
   • Ein Faktoranalyse-Modell wird verwendet, um aus dem Vektor der Proxy-Variablen $Z$ und den beobachteten Kovariaten $X$ den Erwartungswert des latenten Confounders zu schätzen: $\hat{E}[U | Z, A, X]$.
   • Dies reduziert die Dimensionalität und extrahiert die relevanten Informationen über $U$ aus den Proxies.

2. Adjustierte Regression:

   • Die geschätzten latenten Kovariaten werden als Prädiktoren in ein Ergebnismodell (Outcome-Model) integriert.
   • Das Modell schätzt den bedingten Durchschnittseffekt (CATE) basierend auf der Beziehung zwischen Behandlung, geschätztem Confounder und Ergebnis.
   • Formal wird der CATE geschätzt durch: $\hat{\beta}(X, Z) = (\hat{\nu}_2 \hat{E}[U|Z, X] + \hat{\nu}_3)$, wobei die Parameter aus einer linearen Regression gewonnen werden.

Identifikationsannahmen:
Die Methode basiert auf zwei Hauptannahmen:

1. Die Proxies enthalten genügend Information, um bestimmte Funktionen von $U$ im Erwartungswert zu rekonstruieren (Assumption 3.1).
2. Der kausale Effekt kann als separable Funktion dargestellt werden, die von $U$ und $X$ abhängt (Assumption 3.2).
   Die Autoren zeigen, dass die Methode robust ist, selbst wenn die Struktur der DAGs (Directed Acyclic Graphs) leicht variiert (z. B. wenn Proxies direkte Einflüsse auf die Behandlung haben).

3. Wichtige Beiträge

• Praktische Anwendbarkeit: Der Ansatz ersetzt die Lösung ill-poseder Integralgleichungen (PCI) durch eine Kombination aus Faktorenanalyse und Regression, die mit Standard-Software (z. B. lavaan in R) durchführbar ist.
• Robustheit gegenüber Fehlspezifikation: Im Gegensatz zu vielen anderen Methoden ist der Ansatz relativ unempfindlich gegenüber Verletzungen der Modellannahmen (z. B. wenn die wahre Beziehung quadratisch ist, aber linear modelliert wird, oder wenn die Verteilung der latenten Variablen schief ist).
• Umgang mit falschen Klassifizierungen: Die Studie untersucht, was passiert, wenn Variablen falsch klassifiziert werden (z. B. ein Confounder wird als Proxy behandelt). Auch hier liefert die Methode oft plausible Ergebnisse mit korrektem Vorzeichen, während andere Methoden komplett versagen.
• Vergleichsstudie: Umfassende Simulationen vergleichen die Methode mit Inverse Probability Weighting (IPW), linearen Modellen, IV-Ansätzen und PCI.

4. Ergebnisse

Simulationsergebnisse:

• Genauigkeit: Bei korrekter Modellspezifikation und einem Verhältnis von Proxies zu latenten Confoundern ($p/k$) von $\ge 2$ übertrifft die Methode lineare Modelle und IPW deutlich in Bezug auf Bias und Varianz. Sie konkurriert mit PCI, ist aber stabiler.
• Robustheit:
  • Bei quadratischem wahrem Effekt (linear geschätzt): Die Methode bleibt weitgehend unverzerrt, während andere Methoden stark verzerrt sind.
  • Bei schief-normaler Verteilung der latenten Variable: Geringerer Bias als bei Vergleichsmethoden (außer PCI).
  • Bei binärer Behandlung (kontinuierlich modelliert): Geringerer Bias als bei IPW und linearen Modellen.
• Fehlerhafte Strukturannahmen: Wenn ein direkter Confounder fälschlicherweise als Proxy behandelt wird, ist die Methode zwar leicht verzerrt, liefert aber immer noch das richtige Vorzeichen und die richtige Größenordnung. Wenn ein Instrument als Proxy behandelt wird, zeigt sich ein negativer Bias, aber die Methode ist nicht katastrophal fehlerhaft.

Fallstudie (EHR-Daten):

• Szenario: Untersuchung des Effekts von Krankenhausaufenthalten auf 30-Tage-Wiederaufnahmen oder Sterblichkeit bei älteren Erwachsenen ($\ge 65$ Jahre) mit Brustschmerzen in der Notaufnahme (Datenquelle: MIMIC-IV).
• Ergebnisse:
  • Unadjustierte Analyse und IPW deuteten auf ein erhöhtes Risiko durch Hospitalisierung hin (positiver ATE).
  • PCI ergab positive, aber schwankende Schätzwerte.
  • Der vorgeschlagene Proxy-Ansatz lieferte einen negativen ATE (-0.021), was darauf hindeutet, dass Hospitalisierung das Risiko von Wiederaufnahmen senken könnte.
• Interpretation: Dieses Ergebnis stimmt besser mit klinischen Erwartungen und früherer Literatur überein, die darauf hindeuten, dass die Entlassung bei unsicheren Fällen riskant sein kann, während die Hospitalisierung Überwachung und Behandlung ermöglicht. Dies unterstreicht, wie wichtig die korrekte Handhabung von unbeobachteten Confoundern ist.

5. Bedeutung und Fazit

Dieses Paper bietet einen praktischen und robusten Weg, um Proxy-Variablen in der kausalen Inferenz mit EHR-Daten zu nutzen.

• Brückenschlag: Es verbindet theoretische Fortschritte in der kausalen Inferenz (Proxy-Methoden) mit der praktischen Realität der klinischen Datenanalyse, indem es komplexe mathematische Hürden (wie bei PCI) abbaut.
• Klinische Relevanz: Die Fallstudie zeigt, dass die Wahl der Methode die klinische Interpretation fundamental verändern kann. Herkömmliche Methoden könnten zu falschen Schlussfolgerungen führen, die Patienten schaden (z. B. unnötige Entlassungen).
• Zukunftsaussichten: Die Autoren sehen Potenzial darin, die Methode weiter zu verfeinern (z. B. analytische Konfidenzintervalle statt Bootstrap) und automatisierte Wege zu entwickeln, um Proxies von Confoundern zu unterscheiden.

Zusammenfassend stellt dieser Ansatz einen wichtigen Schritt dar, um Proxy-basierte Methoden aus der theoretischen Nische in die breite Anwendung in der medizinischen Forschung zu bringen.