A proxy-based approach for unmeasured confounding in electronic health records research

1. O Problema

Os Registros Eletrônicos de Saúde (EHR) são uma fonte valiosa para pesquisas clínicas, mas sofrem persistentemente de confundimento não medido (unmeasured confounding). Variáveis latentes (como a gravidade real da condição de saúde ou necessidades de tratamento) que influenciam tanto a decisão de tratamento quanto o desfecho clínico não são capturadas nos dados, levando a estimativas de efeito causal enviesadas.

Métodos tradicionais, como Variáveis Instrumentais (IV) ou experimentos naturais, frequentemente falham na prática devido a suposições restritivas que não se sustentam em dados observacionais reais. Embora existam métodos baseados em variáveis proxy (como a Inferência Causal Proximal - PCI), eles são pouco utilizados na pesquisa aplicada devido à complexidade de implementação (ex: resolução de equações integrais mal-postas) e à necessidade de pares específicos de variáveis (exposição de controle negativo e desfecho de controle negativo).

2. Metodologia Proposta

Os autores propõem uma nova abordagem que utiliza um vetor de variáveis proxy para construir covariáveis que capturam aspectos do confundidor não medido, as quais são então incluídas em um modelo de regressão. A metodologia segue dois passos principais:

1. Construção de Covariáveis Latentes: Utiliza-se uma análise fatorial (especificamente o modelo MIMIC - Multiple Indicators Multiple Causes) para relacionar as variáveis observadas (proxies $Z$) e as covariáveis medidas ($X$) a um fator latente ($U$) que representa o confundidor não medido. O modelo assume que as proxies são medidas ruidosas da estrutura latente subjacente.
2. Ajuste de Confundimento: Os valores esperados condicionais do fator latente ($\hat{E}[U|Z, A, X]$) são estimados a partir do modelo MIMIC e inseridos como preditores em um modelo de regressão para o desfecho ($Y$). Isso permite ajustar o efeito do tratamento ($A$) pelo confundimento não medido.

Fundamentação Teórica:

• O método baseia-se em um Modelo de Equações Estruturais Não Paramétricas (NPSEM).
• Demonstra-se que, sob certas condições de identificabilidade (Assunções 3.1 e 3.2), o Efeito Médio do Tratamento (ATE) ou o Efeito Médio Condicional (CATE) pode ser identificado sem precisar observar $U$ diretamente, apenas recuperando funções de $U$ em expectativa.
• Diferentemente da PCI, que exige pares específicos de proxies (NCE/NCO), este método trata um vetor de proxies como indicadores gerais do fator latente, permitindo maior flexibilidade na estrutura causal (ex: tolerando ambiguidades se uma variável for um instrumento ou um confundidor direto).

3. Contribuições Principais

• Simplificação Prática: Transforma um problema complexo de inferência causal em um procedimento de duas etapas acessível: Análise Fatorial seguida de Regressão Linear, utilizando ferramentas estatísticas padrão (como o pacote lavaan em R).
• Robustez a Especificação de Modelo: A abordagem não exige que o modelo de geração de dados seja perfeitamente especificado. Os autores demonstram que o método mantém baixa viés mesmo quando:
  • A relação entre o confundidor e o desfecho é quadrática (mas o modelo é linear).
  • A distribuição do confundidor latente é não normal (ex: skew-normal).
  • O tratamento é binário, mas modelado como contínuo.
• Flexibilidade Estrutural: O método é robusto a erros na classificação das variáveis. Mesmo se uma variável for um confundidor direto ou um instrumento, mas for tratada erroneamente como uma proxy, o método tende a produzir estimativas com o sinal correto e magnitude plausível, embora com algum viés.

4. Resultados (Simulações e Estudo de Caso)

Simulações:

• Precisão: Em cenários onde o modelo está corretamente especificado, o método proposto superou a Regressão Linear padrão, o Inverse Probability Weighting (IPW) e, em muitos casos, a PCI, especialmente quando a razão entre o número de proxies e a dimensão latente ($p/k$) era $\ge 2$.
• Robustez: Em cenários de violação de suposições (modelos quadráticos, distribuições skew-normal, tratamentos binários), o método proposto apresentou viés significativamente menor do que os métodos comparadores (exceto a PCI em alguns casos, mas a PCI teve maior variância).
• Cobertura: Os intervalos de confiança bootstrap mantiveram níveis de cobertura próximos ao nominal (95-97%) na maioria dos cenários de violação.

Estudo de Caso (EHR):

• Contexto: Avaliação do efeito da admissão hospitalar versus alta para idosos (65+ anos) no Pronto Socorro com dor no peito, usando dados do MIMIC-IV.
• Desfecho: Reinternação ou mortalidade em 30 dias.
• Proxies: Sinais vitais (frequência cardíaca, pressão arterial, saturação de O2, etc.) e tempo de tratamento.
• Resultados:
  • Métodos padrão (sem ajuste, IPW, regressão linear simples) indicaram que a admissão aumentava o risco de reinternação (ATE positivo).
  • O método proposto (Análise Fatorial + Regressão) estimou um ATE negativo (-0.021), sugerindo que a admissão pode, na verdade, reduzir o risco de reinternação para o paciente médio.
  • Este resultado alinha-se melhor com a literatura clínica e expectativas, onde a admissão pode prevenir complicações, enquanto métodos não ajustados para o confundimento não medido (gravidade da doença) tendem a superestimar o risco associado à admissão (viés de indicação).

5. Significado e Conclusão

O trabalho oferece uma via prática e acessível para incorporar variáveis proxy na inferência causal em dados de EHR. Ao demonstrar que é possível ajustar para confundimento não medido utilizando ferramentas estatísticas familiares (análise fatorial e regressão), os autores buscam superar a barreira de adoção de métodos baseados em proxies.

A principal implicação é que métodos baseados em proxies podem alterar drasticamente as conclusões clínicas e as recomendações de tratamento. A abordagem proposta preenche uma lacuna entre a teoria complexa da inferência causal proximal e a necessidade de métodos aplicáveis e robustos na pesquisa médica real, permitindo que pesquisadores utilizem a riqueza de dados rotineiramente coletados (como sinais vitais) para corrigir vieses ocultos.