A proxy-based approach for unmeasured confounding in electronic health records research

Título

Un enfoque basado en variables proxy para el sesgo de confusión no medido en la investigación con registros electrónicos de salud (EHR)

1. Planteamiento del Problema

Los registros electrónicos de salud (EHR) son una fuente valiosa para estudiar decisiones clínicas, pero sufren persistentemente de confusión no medida (variables latentes $U$ que afectan tanto al tratamiento $A$ como al resultado $Y$).

• Limitaciones de métodos actuales: Los experimentos naturales y las variables instrumentales (IV) a menudo no cumplen sus supuestos en la práctica.
• Subutilización de proxies: Aunque los EHR contienen muchas mediciones indirectas de la salud (signos vitales, acuidad, etc.) que actúan como "proxies" ($Z$) de la confusión no medida, los métodos basados en ellos se usan poco.
• Riesgo de ajuste directo: Tratar estas variables como confusores medidos y ajustar directamente por ellas puede, paradójicamente, amplificar el sesgo en lugar de reducirlo.
• Complejidad de métodos existentes: Métodos avanzados como la Inferencia Causal Proximal (PCI) requieren resolver ecuaciones integrales complejas (funciones puente) que son difíciles de implementar y a menudo mal planteadas, limitando su adopción práctica.

2. Metodología Propuesta

Los autores proponen un enfoque de dos pasos que utiliza un vector de variables proxy para construir covariables que capturan aspectos de la confusión no medida, las cuales se incluyen luego en un modelo de regresión.

Marco Causal y Supuestos

• Se utiliza un Modelo de Ecuaciones Estructurales No Paramétricas (NPSEM).
• Supuesto 3.1 (Recuperación de información): Existe una función vectorial $g(U, X)$ tal que su esperanza condicional $E[g(U, X)|Z, A, X]$ puede identificarse a partir de las variables observadas ($Z, A, X$).
• Supuesto 3.2 (Separabilidad): La cantidad causal $E[Y(a)|U, X]$ puede escribirse como $\tau(a, X)'g(U, X)$.
• Flexibilidad Estructural: A diferencia de la PCI, que requiere pares específicos de "exposición de control negativo" (NCE) y "resultado de control negativo" (NCO), este método permite que un vector de proxies actúe como ambos, tolerando ambigüedades en la estructura causal (Figura 2B).

Implementación Práctica (Estrategia Paramétrica)

1. Modelo MIMIC (Multiple Indicators Multiple Causes): Se asume un modelo paramétrico donde los proxies $Z$ son medidas ruidosas de un factor latente $U$ (análisis factorial con covariables).
   • $Z = \Lambda U + \nu + \Psi^{1/2}\epsilon_Z$
   • Se asume normalidad multivariada para los errores y se imponen restricciones de identificación (matriz de cargas triangular inferior).
2. Estimación en dos etapas:
   • Paso 1: Ajustar el modelo MIMIC a los datos observados ($X, A, Z$) para estimar la esperanza condicional del factor latente: $\hat{E}[U|Z, A, X]$.
   • Paso 2: Incluir estas estimaciones como covariables en un modelo de regresión lineal para el resultado $Y$:
     $$E[Y | Z, A, X] = \nu_0 + \nu_1' \hat{E}[U|Z, A, X] + \nu_2' \hat{E}[U|Z, A, X]A + \nu_3 A$$
3. Cálculo del Efecto: Una vez estimados los parámetros del modelo de resultado, se calcula el Efecto del Tratamiento Condicional (CATE) y el Efecto del Tratamiento Promedio (ATE) utilizando las estimaciones del factor latente.

3. Contribuciones Clave

• Simplicidad y Accesibilidad: Transforma un problema de inferencia causal compleja en una secuencia de herramientas estadísticas estándar: Análisis Factorial seguido de Regresión. Esto elimina la necesidad de resolver ecuaciones integrales complejas.
• Robustez ante Especificación Incorrecta: El método demuestra ser sorprendentemente robusto cuando los supuestos del modelo no se cumplen exactamente (ej. relaciones no lineales, distribuciones no normales).
• Tolerancia a la Ambigüedad Estructural: Funciona incluso si la estructura causal exacta de las variables proxy es desconocida o si se confunde un proxy con un confusor directo o una variable instrumental (aunque con cierto sesgo, mantiene el signo y magnitud correctos).

4. Resultados

Simulaciones

• Precisión: Bajo especificación correcta, el método supera a la regresión lineal estándar, la ponderación por probabilidad inversa (IPW) y es comparable o superior a la PCI en muchos escenarios, especialmente cuando la relación proxies/latentes ($p/k$) es $\ge 2$.
• Robustez:
  • Modelo de resultado cuadrático: Cuando los datos se generan con una relación cuadrática $U \to Y$ pero se ajusta un modelo lineal, el método propuesto mantiene un sesgo casi nulo, mientras que otros métodos fallan.
  • Distribución no normal: Funciona bien incluso si el factor latente sigue una distribución normal sesgada en lugar de normal.
  • Tratamientos binarios: Mantiene un rendimiento superior frente a otros métodos cuando se asume un tratamiento continuo en lugar de binario.
• Violaciones Estructurales: Si una variable proxy es en realidad un confusor directo o una variable instrumental, el método introduce sesgo, pero generalmente menos que los métodos que tratan la variable incorrectamente como confusor o IV, y conserva la dirección correcta del efecto.

Estudio de Caso (EHR)

• Contexto: Se analizó el efecto de la hospitalización vs. el alta en adultos mayores ($\ge 65$ años) con dolor torácico en urgencias, utilizando datos de MIMIC-IV. El resultado fue la readmisión o mortalidad a 30 días.
• Variables:
  • Tratamiento: Hospitalización.
  • Proxies: Signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación de oxígeno, temperatura), tiempo de tratamiento y nivel de acuidad.
  • Confusores: Demografía, seguro, estado civil.
• Hallazgos:
  • Métodos estándar (sin ajuste, IPW, regresión lineal) y PCI estimaron un efecto positivo (la hospitalización aumenta el riesgo de readmisión).
  • El método propuesto estimó un efecto negativo ($-0.021$), sugiriendo que la hospitalización podría reducir el riesgo de readmisión.
  • Interpretación: Este resultado negativo se alinea mejor con la literatura clínica previa y las expectativas clínicas (la hospitalización permite monitoreo y tratamiento que previenen complicaciones), mientras que los métodos positivos podrían estar capturando sesgo de selección (pacientes más graves son hospitalizados).

5. Significado y Conclusión

El trabajo presenta una vía práctica y accesible para abordar la confusión no medida en investigación con EHR.

• Impacto Clínico: Demuestra que el uso adecuado de proxies puede cambiar drásticamente las conclusiones clínicas, pasando de sugerir que un tratamiento es dañino a sugerir que es beneficioso.
• Adopción Práctica: Al basarse en herramientas familiares (análisis factorial y regresión), reduce la barrera de entrada para que los investigadores aplicados utilicen métodos de inferencia causal avanzada.
• Limitaciones: El método depende de la calidad de los proxies y la especificación del modelo latente. Los intervalos de confianza se calcularon mediante bootstrapping, lo que puede ser conservador. Se requiere validación futura, idealmente mediante ensayos controlados aleatorizados, para confirmar los hallazgos observacionales.

En resumen, los autores proponen una metodología que equilibra la rigurosidad teórica con la viabilidad práctica, ofreciendo una alternativa robusta a los métodos existentes para corregir el sesgo de confusión no medido en datos de salud reales.