Unbalanced X;14 Translocation Leading to Turner Syndrome Phenotype: a case report and review of literature

Das genetische Durcheinander: Wenn Chromosomen die Plätze tauschen

Stellen Sie sich vor, Ihr Körper sei eine riesige Bibliothek, und in jeder einzelnen Zelle befinden sich 46 Bücher namens Chromosomen. Diese Bücher enthalten die Anweisungen für den Bau und den Betrieb Ihres Körpers. Normalerweise haben Mädchen zwei Kopien eines speziellen Buches namens „X-Chromosom“, während Jungen ein „X“ und ein „Y“ haben. Manchmal passiert jedoch in der Bibliothek ein Tippfehler. Eine Seite könnte herausgerissen werden (eine Deletion), oder eine zusätzliche Seite könnte hineingeklebt werden (eine Duplikation). Wenn dies mit dem „X“-Buch geschieht, kann dies zu einer Erkrankung führen, die Turner-Syndrom genannt wird, was oft bedeutet, dass eine Person kleiner als der Durchschnitt wächst und vielleicht einige andere gesundheitliche Eigenheiten aufweist.

Aber hier wird es wirklich seltsam und selten: Manchmal wird ein ganzer Abschnitt eines Buches herausgerissen und auf ein völlig anderes Buch geklebt. Dies wird als „Translokation“ bezeichnet. Es ist so, als würde man ein Kapitel aus seinem Lieblingsroman nehmen und es in ein Kochbuch einfügen. Normalerweise verursacht dies Chaos, weil der Körper nicht weiß, wie er das neue Gemisch lesen soll. Die Zellen haben jedoch einen klugen Trick namens „X-Inaktivierung“. Stellen Sie sich das wie einen Bibliothekar vor, der, wenn er zwei Kopien des „X“-Buches sieht, entscheidet, eines davon in ein hohes Regal zu stellen und wegzuschließen, damit es nicht gelesen werden kann. Dies hält die Anweisungen im Gleichgewicht. Die große Frage, die Wissenschaftler stellen, laet sich so formulieren: Wenn man ein Stück eines anderen Buches an das „X“-Buch klebt, sperrt der Bibliothekar dann das ganze unordentliche Buch weg oder nur den ursprünglichen Teil? Diese Geschichte handelt von einem realen Fall, in dem der Körper eines Mädchens scheinbar einen magischen Trick vollbracht hat, um trotz eines sehr chaotischen genetischen Durcheinanders reibungslos weiterzuarbeiten.

Der Fall des 6-jährigen Mädchens mit einem verborgenen Durcheinander

Treffen Sie ein 6-jähriges Mädchen, das zu den Ärzten kam, weil sie viel langsamer wuchs als ihre Freunde. Als sie sechs Jahre alt war, war sie 101 cm groß, was für ihr Alter recht klein ist. Sie hatte auch eine Vorgeschichte von häufigen Ohrentzündungen, obwohl ihr Gehör eigentlich gut war. Als die Ärzte sie untersuchten, schien sie ansonsten gesund zu sein – keine Herzprobleme, keine seltsamen Knochenformen, und ihre Entwicklung war normal verlaufen. Sie wurde etwas klein für ihr Alter geboren, konnte aber zum normalen Zeitpunkt laufen und ihren Kopf frühzeitig kontrollieren.

Um herauszufinden, warum sie so klein war, beschlossen die Ärzte, in ihre genetische „Bibliothek“ zu schauen. Sie setzten verschiedene hochtechnologische Werkzeuge ein, um ihre DNA zu scannen. Zuerest betrachteten sie die Chromosomen unter einem Mikroskop, was ihnen ein verschwommenes Bild lieferte, das darauf hindeutete, dass etwas mit ihrem X-Chromosom nicht stimmte. Dann verwendeten sie einen superpräzisen Scanner namens Chromosomal Microarray (CMA) und eine Methode namens Whole-Exome Sequencing (WES), um den eigentlichen Text ihrer Gene zu lesen.

Was sie fanden, war ein einmal in einer Million vorkommendes Durcheinander. Das Mädchen hatte einen brandneuen (de novo) Unfall erlebt, bei dem ein Stück ihres X-Chromosoms abbrach und den Platz mit einem Stück des Chromosoms 14 tauschte. Speziell verlor sie einen 15,4 Mb großen Abschnitt vom Ende ihres X-Chromosoms (eine Region namens Xp22.33–p22.2) und gewann einen riesigen 29,2 Mb großen Abschnitt von Chromosom 14 (von 14q24.3 bis q32.33). Dies erzeugte ein „derivatives“ X-Chromosom, das ein Hybrid aus beiden war.

Hier ist der erstaunliche Teil: Das Vorhandensein eines zusätzlichen 29,2 Mb großen Stücks von Chromosom 14 verursacht normalerweise eine Erkrankung namens Trisomie 14, die sehr schwerwiegend ist und oft tödlich verläuft oder schwere Behinderungen verursacht. Aber dieses Mädchen zeigte keine dieser beängstigenden Symptome. Sie zeigte nicht die typischen Gesichtszüge oder die schweren Entwicklungsverzögerungen, die bei Trisomie 14 üblich sind. Stattdessen zeigte sie nur die klassischen Anzeichen des Turner-Syndroms, wie das geringe Größenwachstum und jene Ohrentzündungen.

Die Ärzte glauben, dass der Grund, warum sie nicht an dem zusätzlichen Chromosom 14 erkrankte, in jenem „Bibliothekar“-Trick liegt, der zuvor erwähnt wurde. Da die zusätzliche DNA an ihr X-Chromosom geklebt war, hat das natürliche System ihres Körpers zur Stilllegung eines der X-Chromosomen (X-Inaktivierung) wahrscheinlich das gesamte Hybrid-Chromosom abgeschaltet. Dies bedeutete, dass die zusätzlichen, potenziell schädlichen Anweisungen von Chromosom 14 weggeschlossen wurden und keine Probleme verursachen konnten. Der Teil des X-Chromosoms, der jedoch fehlte (die 15,4 Mb Deletion), konnte nicht repariert werden, wessofern sie dennoch die Symptome des Turner-Syndroms zeigte, insbesondere das geringe Größenwachstum, das durch das fehlende SHOX-Gen verursacht wird, einem Schlüsselregulator für das Wachstum.

Die Studie untersuchte auch andere Fälle aus der Medizingeschichte. Sie fanden heraus, dass bisher nur vier ähnliche Fälle berichtet worden waren. In drei dieser Fälle hatten die Patienten schwere Probleme durch das zusätzliche Chromosom 14. In einem anderen Fall, genau wie bei diesem Mädchen, funktionierte es hinsichtlich der zusätzlichen DNA perfekt, weil die X-Inaktivierung einwandfrei arbeitete. Dieser Bericht legt nahe, dass der „Stilllegungs“-Effekt ein mächtiger Schutzschild sein kann, der einen Menschen vor den schlimmsten Auswirkungen eines solchen chaotischen genetischen Tauschs bewahrt, aber er kann den Schaden, der durch die fehlenden Teile des X-Chromosoms verursacht wird, nicht verbergen.

Schließlich merkten die Forscher an, dass der WES-Test zwar hervorragend darin ist, einzelne Buchstabenfehler in der DNA zu finden, aber in diesem Fall das große Ganze übersah. Der CMA-Test war das Werkzeug, das den strukturellen Austausch tatsächlich entdeckte. Dies unterstreicht, dass man für Bedingungen wie diese die richtigen Werkzeuge benötigt, um die gesamte Geschichte zu sehen. Das Beispiel des Mädchens erweitert unser Verständnis darüber, wie das Turner-Syndrom aussehen kann, und erinnert uns daran, dass unsere Zellen manchmal eine überraschende Art haben, uns vor genetischem Chaos zu schützen.