Unbalanced X;14 Translocation Leading to Turner Syndrome Phenotype: a case report and review of literature

De Genetische Wissel: Wanneer Chromosomen van Plek Wisselen

Stel je voor dat je lichaam een enorme bibliotheek is, en dat er in elke cel 46 boeken liggen die chromosomen worden genoemd. Deze boeken bevatten de instructies voor het bouwen en laten draaien van jou. Meestal hebben meisjes twee exemplaren van een specifiek boek genaamd "X-chromosoom", terwijl jongens één "X" en één "Y" hebben. Soms gaat er echter een typefout mis in de bibliotheek. Een pagina kan uit het boek gescheurd worden (een deletie), of er kan een extra pagina tussen zijn gezet (een duplicatie). Wanneer dit gebeurt met het "X-boek", kan dit leiden tot een aandoening genaamd het Syndroom van Turner, wat vaak betekent dat iemand kleiner is dan gemiddeld en misschien enkele andere gezondheidskwesties heeft.

Maar hier wordt het echt vreemd en zeldzaam: soms wordt een heel stuk van een boek uitgerukt en aan een totaal ander boek geplakt. Dit wordt een "translocatie" genoemd. Het is alsof je een hoofdstuk uit je favoriete roman neemt en het in een kookboek plakt. Meestal zorgt dit voor chaos omdat het lichaam niet weet hoe het het nieuwe mengsel moet lezen. Echter, cellen hebben een slim trucje genaamd "X-chromosoom-inactivatie". Denk aan een bibliothecaris die, bij het zien van twee exemplaren van het "X-boek", besluit om één ervan op een hoge plank te zetten en op slot te doen, zodat deze niet gelezen kan worden. Dit houdt de instructies in evenwicht. De grote vraag die wetenschappers stellen is: als je een stuk van een ander boek aan het "X-boek" plakt, zet de bibliothecaris dan het hele rommelige boek op slot, of alleen het originele deel? Dit verhaal gaat over een echte casus waarbij het lichaam van een meisje een magische truc leek te verrichten om de zaken soepel te laten verlopen, ondanks een zeer rommelige genetische wisseltruc.

De Casus van het 6-jarige Meisje met een Verborgen Wissel

Ontmoet een 6-jarig meisje dat bij de artsen kwam omdat ze veel langzamer groeide dan haar vriendjes. Tegen de tijd dat ze zes jaar oud was, was ze 101 cm lang, wat vrij klein is voor haar leeftijd. Ze had ook een geschiedenis van frequente oorontstekingen, hoewel haar gehoor eigenlijk prima was. Wanneer de artsen naar haar keken, leek ze verder gezond — geen hartproblemen, geen vreemde botvormen, en haar ontwikkeling was normaal geweest. Ze werd iets klein geboren voor haar leeftijd, maar ze kon op de normale tijd lopen en haar hoofd al vroeg beheersen.

Om te ontdekken waarom ze zo klein was, besloten de artsen naar haar genetische "bibliotheek" te kijken. Ze gebruikten een aantal verschillende hoogtechnologische hulpmiddelen om haar DNA te scannen. Eerst bekeken ze de chromosomen onder een microscoop, wat hen een wazig beeld gaf dat suggereerde dat er iets mis was met haar X-chromosoom. Daarna gebruikten ze een superprecieze scanner genaamd een Chromosomal Microarray (CMA) en een methode genaamd Whole-Exome Sequencing (WES) om de werkelijke tekst van haar genen te lezen.

Wat ze vonden, was een een-op-een-miljoen wisseltruc. Het meisje had een gloednieuw (de novo) ongeluk waarbij een stuk van haar X-chromosoom afbrak en van plaats wisselde met een stuk van Chromosoom 14. Specifiek verloor ze een fragment van 15,4 Mb van het uiteinde van haar X-chromosoom (een regio genaamd Xp22.33–p22.2) en won ze een enorm stuk van 29,2 Mb van Chromosoom 14 (van 14q24.3 tot q32.33). Dit creëerde een "derivaat" X-chromosoom dat een hybride was van beide.

Hier is het verbazingwekkende deel: het hebben van een extra 29,2 Mb aan Chromosoom 14 veroorzaakt meestal een aandoening genaamd Trisomie 14, wat zeer ernstig is en vaak fataal of veroorzaakt grote beperkingen. Maar dit meisje had niet de typische ernstige symptomen van Trisomie 14. Ze had niet de gelaatstrekken of de ernstige ontwikkelingsachterstanden die gewoon zijn bij Trisomie 14. In plaats daarvan vertoonde ze alleen de klassieke tekenen van het Syndroom van Turner, zoals een kleine lengte en die oorontstekingen.

De artsen geloven dat de reden dat zij niet ziek werd van het extra Chromosoom 14 te danken is aan dat eerder genoemde "bibliothecaris"-trucje. Omdat de extra DNA aan haar X-chromosoom vastzat, heeft het natuurlijke systeem van haar lichaam voor het uitschakelen van één van de X-chromosomen (X-chromosoom-inactivatie) waarschijnlijk het gehele hybride chromosoom uitgeschakeld. Dit betekende dat de extra, potentieel schadelijke instructies van Chromosoom 14 op slot werden gezet en geen problemen konden veroorzaken. Echter, het deel van het X-chromosoom dat ontbrak (de 15,4 Mb deletie) kon niet worden hersteld, dus vertoonde ze nog steeds de symptomen van het Syndrom van Turner, specif kindertje de kleine gestalte veroorzaakt door het ontbrekende SHOX-gen, wat een belangrijke groeiregulator is.

De studie keek ook naar andere gevallen in de medische geschiedenis. Ze vonden dat er slechts vier andere vergelijkbare gevallen waren gerapporteerd. In drie van die gevallen hadden de patiënten ernstige problemen door het extra Chromosoom 14. In één andere casus, net als bij dit meisje, was de patiënt probleemloos wat betreft de extra DNA omdat de X-chromosoom-inactivatie perfect werkte. Dit artikel suggereert dat het "uitschakelingseffect" een krachtig schild kan zijn dat een persoon kan beschermen tegen de ergste effecten van een dergelijke rommelige genetische wisseltruc, maar het kan de schade veroorzaakt door de ontbrekende stukken van het X-chromosoom niet verbergen.

Ten slotte merkten de onderzoekers op dat hoewel de WES-test uitstekend is in het vinden van enkelvoudige letterfouten in het DNA, deze het grote plaatje van de ontbrekende en extra stukken in deze casus miste. De CMA-test was degene die de structurele wisseltruc echt had ontdekt. Dit benadrukt dat je voor aandoeningen zoals deze de juiste instrumenten nodig hebt om het hele verhaal te zien. De casus van het meisje breidt ons begrip van hoe het Syndroom van Turner eruit kan zien en herinnert ons eraan dat onze cellen soms een verrassende manier hebben om ons te beschermen tegen genetische chaos.