Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Sirtuin 1 as Biomarkers of Disease Severity and Progression in Children with Chronic Kidney Disease​

Technisches Resümee: Löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor und Sirtuin 1 als Biomarker bei pädiatrischer chronischer Nierenerkrankung (CKD)

Problemstellung
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CV) sind die führende Ursache für Morbidität und Mortalität bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), getrieben durch systemische Entzündungen, endotheliale Dysfunktion und vorzeitige vaskuläre Alterung. Während der lösliche Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR) und Sirtuin 1 (SIRT1) als vielversprechende Biomarker für die renale und kardiovaskuläre Pathophysiologie in der erwachsenen Population anerkannt sind, bleibt ihr Nutzen bei pädiatrischer CKD bisher unerforscht. Insbesondere mangelt es an einer systematischen Bewertung darüber, ob diese Biomarker zwischen pädiatrischen CKD-Patienten und gesunden Kontrollen unterscheiden, mit kardiovaskulärer Beteiligung (Arteriensteifigkeit, linksventrikuläre Hypertrophie) korrelieren oder den Schweregrad und das Fortschreiten der Erkrankung bei Kindern anzeigen können.

Methodik
Diese Querschnittsstudie wurde an der Medizinischen Fakultät der Universität Ege durchgeführt und umfasste 49 Kinder mit CKD sowie 20 gesunde Kontrollpersonen.

• Teilnehmer: CKD-Patienten wurden nach KDIGO-Kriterien definiert, wobei das Staging basierend auf der aktualisierten „Bedside“-Schwartz-Gleichung für die geschätzte GFR (eGFR) erfolgte. Die Einschlusskriterien erforderten eine mindestens sechsmonatige Nachbeobachtung sowie den kürzlich abgeschlossenen Abschluss von Blutbild, biochemischer Analyse, Echokardiographie, Pulswellengeschwindigkeit (PWV) und Augmentationsindex (AIx)-Untersuchungen.
• Messung der Biomarker: Die Serumkonzentrationen von suPAR und SIRT1 wurden mittels spezifischer Human-ELISA-Kits (Elabscience) quantifiziert.
• Klinische Beurteilungen: CV-Risikofaktoren (Hypertonie, Anämie, Hyperparathyreoidismus usw.) und kardiovaskuläre Beteiligung (Arteriensteifigkeit via PWV/AIx und linksventrikulärer Massenindex [LVMI] via Echokardiographie) wurden erfasst.
• Statistische Analyse: Die Daten wurden mit IBM SPSS Statistics 25.0 analysiert. Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mittels t-Tests, Mann-Whitney-U-Tests, ANOVA oder Kruskal-Wallis-Tests durchgeführt, je nach Eignung. Korrelationen wurden mittels Spearman-Rangkorrelation ermittelt. Eine Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurvenanalyse wurde zur Bewertung der diagnostischen Genauigkeit (AUC) durchgeführt.

Wesentliche Ergebnisse

1. Diagnostischer Wert: Weder die suPAR- noch die SIRT1-Spiegel unterschieden sich signifikant zwischen der CKD-Gruppe und den gesunden Kontrollen (suPAR: 2,51 vs. 2,30 ng/mL, p=0,754; SIRT1: 8,01 vs. 9,06 ng/mL, p=0,463). Die ROC-Analyse bestätigte eine begrenzte diagnostische Nützlichkeit zur Unterscheidung von CKD gegenüber Gesundheit (AUC 0,475 für suPAR; 0,443 für SIRT1).
2. Assoziation mit dem Schweregrad der Erkrankung (suPAR): Im Gegensatz zum Fehlen eines Unterschieds zwischen den Gruppen variierten die suPAR-Spiegel signifikant über die CKD-Stadien hinweg (p=0,004). Es wurde ein paradoxer Trend beobachtet, bei dem die suPAR-Spiegel in Stadium 2 am höchsten waren (3,84 ng/mL) und in Stadium 5 deutlich abfielen (0,03 ng/mL). suPAR zeigte eine starke positive Korrelation mit der eGFR (r=0,531, p<0,001) und eine negative Korrelation mit Kreatinin (r=-0,390, p=0,014).
3. Assoziation mit dem Fortschreiten der Erkrankung (SIRT1): Die SIRT1-Spiegel blieben über die CKD-Stadien hinweg stabil und zeigten keine Korrelation mit den Nierenfunktionsparametern. In der Analyse der Phänotypen des Krankheitsverlaufs wiesen Patienten mit stabiler Nierenfunktion (eGFR ≥ 0) jedoch numerisch höhere SIRT1-Spiegel auf (10,06 ng/mL) im Vergleich zu Patienten mit schnellem Rückgang (7,47 ng/mL), wenngleich dies in der Drei-Kategorien-Analyse keine statistische Signifikanz erreichte (p=0,326).
4. Kardiovaskuläre Korrelationen: Keiner der Biomarker korrelierte signifikant mit Parametern der Arteriensteifigkeit (PWV, AIx) oder dem Hypertoniestatus. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Biomarker-Spiegeln zwischen Patienten mit und ohne CV-Risikofaktoren sowie zwischen frühen und fortgeschrittenen CKD-Stadien hinsichtlich der kardiovaskulären Beteiligung gefunden, mit Ausnahme der Tatsache, dass Patienten, die eine Nierenersatztherapie (KRT) benötigten, einen höheren LVMI aufwiesen.

Wesentliche Beiträge

• Erste pädiatrische Evaluation: Diese Studie liefert die erste umfassende simultane Evaluierung von suPAR und SIRT1 in einer pädiatrischen CKD-Kohorte.
• Neubewertung der suPAR-Nützlichkeit: Die Studie stellt die Vorstellung von suPAR als einfachem diagnostischem Marker für das Vorhandensein von CKD in Frage und identifiziert ihn stattdessen als Marker für die aktuelle Schwere der Erkrankung, der invers mit dem Fortschreiten der Krankheit in dieser spezifischen pädiatrischen Kohorte korreliert (sinkend bei fortschreitender CKD).
• SIRT1 als potenzieller adaptiver Marker: Die Ergebnisse legen nahe, dass SIRT1 als Indikator einer adaptiven zellulären Reaktion fungieren kann, wobei höhere Werte mit einer stabilen Nierenfunktion assoziiert sind, was potenziell einen Schutzmechanismus gegen das Fortschreiten der CKD darstellt.
• Phänotypische Stratifizierung: Das Fehlen einer Korrelation zwischen den beiden Biomarkern deutet darauf hin, dass sie unterschiedliche pathophysiologische Wege widerspiegeln (Entzündung/endotheliale Dysfunktion vs. zelluläre Adaptation), was eine potenzielle Stratifizierung von Patienten in distinkte Phänotypen basierend auf der Entzündungslast und der adaptiven Kapazität ermöglicht.

Bedeutung und Behauptungen
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass suPAR und SIRT1 zwar keinen diagnostischen Wert zur Unterscheidung von pädiatrischer CKD gegenüber gesunden Kontrollen besitzen, aber als komplementäre Indikatoren für Krankheitscharakteristika dienen. suPAR scheint die aktuelle Belastung durch Nierenschädigung und den Entzündungsstatus widerzuspiegeln, während SIRT1 die Kapazität zur zellulären Adaptation und die Stabilität der Nierenfunktion anzeigen kann. Die Studie postuliert, dass diese Biomarker einer weiteren prospektiven Evaluierung bedürfen, um ihren prognostischen Wert zu bestimmen. Die Autoren betonen, dass die Querschnittsnatur der Studie und die kleine Stichprobengröße Limitationen darstellen und dass zukünftige multizentrische Studien mit seriellen Messungen notwendig sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen und den klinischen Nutzen in der pädiatrischen Nephrologie zu etablieren.