Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Sirtuin 1 as Biomarkers of Disease Severity and Progression in Children with Chronic Kidney Disease​

Resumo Técnico: Receptor de Ativador do Plasminogênio de Uroquinase Solúvel e Sirtuína 1 como Biomarcadores na DRC Pediátrica

Definição do Problema
A doença cardiovascular (CV) é a principal causa de morbidade e mortalidade em crianças com doença renal crônica (DRC), impulsionada pela inflamação sistêmica, disfunção endotelial e envelhecimento vascular precoce. Embora o Receptor de Ativador do Plasminogênio de Uroquinase Solúvel (suPAR) e a Sirtuína 1 (SIRT1) sejam reconhecidos como biomarcadores promissores para a fisiopatologia renal e CV em populações adultas, sua utilidade na DRC pediátrica permanece inexplorada. Especificamente, há uma falta de avaliação sistemática sobre se esses biomarcadores podem distinguir pacientes com DRC pediátrica de controles saudáveis, correlacionar-se com o envolvimento CV (rigidez arterial, hipertrofia ventricular esquerda) ou indicar a gravidade e progressão da doença em crianças.

Metodologia
Este estudo transversal foi conduzido na Faculdade de Medicina da Universidade de Ege envolvendo 49 crianças com DRC e 20 controles saudáveis.

• Participantes: Os pacientes com DRC foram definidos pelos critérios KDIGO, com estadiamento baseado na equação de Schwartz "à beira do leito" atualizada para a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). A inclusão exigiu pelo menos seis meses de acompanhamento e conclusão recente de hemograma, análise bioquímica, ecocardiografia, velocidade de onda de pulso (VOP) e índice de aumento (IAx).
• Medição de Biomarcadores: Os níveis séricos de suPAR e SIRT1 foram quantificados utilizando kits ELISA humanos específicos (Elabscience).
• Avaliações Clínicas: Fatores de risco CV (hipertensão, anemia, hiperparatireoidismo, etc.) e envolvimento CV (rigidez arterial via VOP/IAx e índice de massa ventricular esquerda [IMVE] via ecocardiografia) foram registrados.
• Análise Estatística: Os dados foram analisados utilizando o IBM SPSS Statistics 25.0. As comparações entre os grupos utilizaram testes t, Mann-Whitney U, ANOVA ou testes de Kruskal-Wallis, conforme apropriado. As correlações foram avaliadas via correlação de postos de Spearman. A análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic) foi realizada para avaliar a precisão diagnóstica (AUC).

Principais Resultados

1. Valor Diagnóstico: Nem os níveis de suPAR nem os de SIRT1 diferiram significativamente entre o grupo DRC e os controles saudáveis (suPAR: 2,51 vs. 2,30 ng/mL, p=0,754; SIRT1: 8,01 vs. 9,06 ng/mL, p=0,463). A análise de ROC confirmou utilidade diagnóstica limitada para distinguir DRC de saúde (AUC 0,475 para suPAR; 0,443 para SIRT1).
2. Associação com a Gravidade da Doença (suPAR): Contrariamente à falta de diferença entre os grupos, os níveis de suPAR variaram significamente entre os estágios da DRC (p=0,004). Observou-se uma tendência paradoxal onde os níveis de suPAR foram mais altos no Estágio 2 (3,84 ng/mL) e declinaram marcadamente no Estágio 5 (0,03 ng/mL). O suPAR mostrou uma forte correlação positiva com a TFGe (r=0,531, p<0,001) e uma correlação negativa com a creatinina (r=-0,390, p=0,014).
3. Associação com a Progressão da Doença (SIRT1): Os níveis de SIRT1 permaneceram estáveis através dos estágios da DRC e não mostraram correlação com parâmetros da função renal. No entanto, na análise de fenótipos de progressão da doença, pacientes com função renal estável (TFGe ≥ 0) exibiram níveis numericamente superiores de SIRT1 (10,06 ng/mL) em comparação com aqueles com declínio rápido (7,47 ng/mL), embora isso não tenha atingido significância estatística na análise de três categorias (p=0,326).
4. Correlações Cardiovasculares: Nenhum biomarcador correlacionou-se significativamente com parâmetros de rigidez arterial (VOP, IAx) ou status de hipertensão. Não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de biomarcadores entre pacientes com e sem fatores de risco CV ou entre estágios iniciais e avançados da DRC em relação ao envolvimento CV, exceto que pacientes que necessitavam de Terapia de Substituição Renal (TSR) apresentavam maior IMVE.

Principais Contribuições

• Primeira Avaliação Pediátrica: Este estudo fornece a primeira avaliação simultânea abrangente de suPAR e SIRT1 em uma coorte de DRC pediátrica.
• Reenquadramento da Utilidade do suPAR: O estudo desafia a noção do suPAR como um simples marcador diagnóstico para a presença de DRC, identificando-o, em vez disso, como um marcador da gravidade atual da doença que se correlaciona inversamente com a progressão da doença nesta coorte pediátrica específica (declinando à medida que a DRC avança).
• SIRT1 como um Potencial Marcador Adaptativo: Os achados sugerem que a SIRT1 pode funcionar como um indicador de uma resposta celular adaptativa, onde níveis mais altos estão associados à função renal estável, potencialmente oferecendo um mecanismo protetor contra a progressão da DRC.
• Estratificação Fenotípica: A falta de correlação entre os dois biomarcadores sugere que eles refletem vias fisiopatológicas distintas (inflamação/disfunção endotelial vs. adaptação celular), permitindo a potencial estratificação de pacientes em fenótipos distintos baseados na carga inflamatória e capacidade adaptativa.

Significância e Alegações
Os autores concluem que, embora o suPAR e a SIRT1 careçam de valor diagnóstico para distinguir a DRC pediátrica de controles saudáveis, eles servem como indicadores complementares das características da doença. O suPAR parece refletir a carga atual do comprometimento renal e o status inflamatório, enquanto a SIRT1 pode indicar a capacidade de adaptação celular e a estabilidade da função renal. O estudo postula que esses biomarcadores merecem uma avaliação prospectiva adicional para determinar seu valor prognóstico. Os autores enfatizam que a natureza transversal do estudo e o pequeno tamanho da amostra são limitações, e que estudos multicêntricos futuros com medições seriadas são necessários para confirmar esses achados e estabelecer a utilidade clínica na nefrologia pediátrica.