α-Synuclein Seeding Activity in Fixed Antemortem Skin Biopsies From Patients With Synucleinopathies

Neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, Lewy-Körper-Demenz und die Multiple Atrophie teilen ein gemeinsames, zerstörerisches Merkmal: ein Protein namens Alpha-Synuclein. In einem gesunden Gehirn erfüllt dieses Protein normale Funktionen, aber bei diesen Erkrankungen faltet es sich falsch und verklumpt zu toxischen Aggregaten. Diese Klumpen wirken wie ein ansteckender Samen, der sich von einer Zelle zur nächsten ausbreitet und schließlich dazu führt, dass die Gehirnzellen versagen. Jahrzehntelang haben sich Ärzte auf klinische Symptome verlassen, um diese Zustände zu diagnostizieren, aber eine definitive Bestätigung erforderte meist die Untersuchung von Hirngewebe nach dem Tod eines Menschen. Wissenschaftler haben jedoch kürzlich entdeckt, dass sich diese schädlichen Proteinklumpen nicht nur auf das Gehirn beschränken; sie sammeln sich auch im peripheren Nervensystem an, einschließlich der winzigen Nervenfasern in der Haut. Diese Erkenntnis öffnete die Tür zu weniger invasiven Tests, die es Forschern ermöglichen, diese Krankheitsmarker in lebenden Patienten durch kleine Hautproben zu suchen.

Die Herausforderung bestand jedoch darin, dass die Menge dieses toxischen Proteins in der Haut unglaublich gering ist, oft zu schwach, um mit Standardfärbemethoden sichtbar zu sein. Um dies zu lösen, entwickelten Forscher eine Technik namens Seed-Amplification-Assay (Keim-Amplifikations-Assay). Stellen Sie sich einen einzigen Tropfen Tinte in einem Eimer Wasser vor; er ist fast unsichtbar. Aber wenn dieser Tropfen eine Substanz enthält, die das gesamte Eimerwasser in Tinte verwandeln kann, können Sie es leicht nachweisen. Genau das bewirkt dieser Assay: Er nimmt eine winzige Hautprobe und bietet die richtigen Bedingungen, damit sich etwa vorhandene toxische Protein-Samen schnell vermehren und ein Signal erzeugen, das stark genug ist, um gemessen zu werden. Während diese Methode bei frischen oder gefrorenen Hautproben gut funktioniert hat, existiert in Form von in einem chemischen Fixiermittel konservierten Hautbiopsien ein riesiges Archiv der Medizingeschichte. Diese fixierten Proben sind der Standard für pathologische Labore, aber es war unklar, ob der chemische Prozess, der zur Konservierung dieser Proben verwendet wird, eben jene Keime zerstört, die die Forscher hofften zu finden.

Ein Team von Forschern setzte sich zum Ziel, diese Frage zu beantworten, indem sie testeten, ob man die Aktivität dieser Protein-Samen in Hautproben, die mit Paraformaldehyd – dem Standardkonservierungsmittel in Krankenhäusern – fixiert wurden, noch immer nachweisen kann. Sie sammelten Hautbiopsie-Schnitte von lebenden Patienten, bei denen Parkinson, Lewy-Körper-Demenz oder Multiple Atrophie diagnostiziert worden war, sowie von gesunden Personen. Das Team wandte eine optimierte Version des Amplifikationstests auf diese fixierten Gewebe an. Zuerst bestätigten sie, dass die toxische, phosphorylierte Form des Proteins tatsächlich in den Nervenfasern der Haut vorhanden war, was sich als rote Signale neben den grünen Umrissen der Nerven zeigte. Dann brachten sie die fixierten Gewebeproben in die Reaktionsmischung ein, um zu sehen, ob sie den Amplifikationsprozess auslösen konnten.

Die Ergebnisse zeigten, dass das fixierte Gewebe die Fähigkeit behielt, als Keim zu fungieren, wenngleich der Prozess etwas langsamer und weniger intensiv war als in frischem Gewebe. In dieser spezifischen Patientengruppe identifizierte der Test erfolgreich das Vorhandensein der toxischen Keime in 70 Prozent der Parkinson-Fälle, 80 Prozent der Fälle von Lewy-Körper-Demenz und 80 Prozent der Fälle von Multipler Atrophie. In der gesunden Kontrollgruppe identifizierte der Test 80 Prozent der Personen korrekt als negativ, was bedeutete, dass er sie nicht fälschlicherweise als krank markierte. Die Forscher untersuchten auch, ob die Stärke des Signals aus dem Test mit dem Schweregrad der Erkrankung der Patienten übereinstimmte. Sie fanden heraus, dass ein stärkeres Signal mit fortgeschritteneren Stadien der motorischen Beeinträchtigung assoziiert war, gemessen an einer Standard-Bewertungsskala, aber das Signal zeigte keinen klaren Zusammenhang mit kognitiven Scores oder der bloßen Menge des unter einem Mikroskop sichtbaren Proteins.

Diese Studie zeigt, dass die chemische Konservierung von Hautgewebe die biologische Aktivität der toxischen Protein-Samen nicht auslöscht. Dies ist ein bedeutender Befund, denn es bedeutet, dass die riesigen Bestände an fixierten Hautbiopsien, die bereits in medizinischen Archiven gespeichert sind, nun mit diesem leistungsstarken neuen Werkzeug neu untersucht werden können. Es ermöglicht Wissenschaftlern, zwei verschiedene Arten von Informationen aus demselben Stück Gewebe zu gewinnen: eine visuelle Karte darüber, wo sich das Protein befindet, und eine funktionelle Messung dessen, wie aktiv diese Proteine sind. Während die Studie an einer ausgewählten Gruppe von Patienten durchgeführt wurde und noch nicht als eigenständiger Diagnosetest für die Allgemeinbevölkerung eingesetzt werden kann, beweist sie, dass die Methode bei fixierten Proben funktioniert. Die Fähigkeit, diese Keime in konserviertem Gewebe nachzuweisen, bietet einen neuen Weg, um die Geschichte dieser Krankheiten zu untersuchen, und kann Forschern helfen, besser zu verstehen, wie sich die Pathologie ausbreitet und entwickelt.