α-Synuclein Seeding Activity in Fixed Antemortem Skin Biopsies From Patients With Synucleinopathies

Las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia de sistemas múltiples comparten una característica común y destructiva: una proteína llamada alfa-sinucleína. En un cerebro sano, esta proteína desempeña funciones normales, pero en estas enfermedades, se pliega incorrectamente y se agrupa en agregados tóxicos. Estos cúmulos actúan como una semilla contagiosa, propagándose de una célula a otra y, eventualmente, causando que las células cerebrales fallen. Durante décadas, los médicos han dependido de los síntomas clínicos para diagnosticar estas condiciones, pero una confirmación definitiva generalmente requería examinar el tejido cerebral después de que la persona fallecía. Sin embargo, los científicos han descubierto recientemente que estos cúmulos de proteínas dañinas no están confinados al cerebro; también se acumulan en el sistema nervioso periférico, incluyendo las diminutas fibras nerviosas que se encuentran en la piel. Este hallazgo abrió la puerta a pruebas menos invasivas, permitiendo a los investigadores buscar estos marcadores de la enfermedad en pacientes vivos a través de pequeñas muestras de piel.

El desafío, sin embargo, ha sido que la cantidad de esta proteína tóxica en la piel es increíblemente pequeña, a menudo demasiado tenue para ser vista con métodos de tinción estándar. Para resolver esto, los investigadores desarrollaron una técnica llamada ensayo de amplificación de semillas. Imagine una sola gota de tinta en un cubo de agua; es casi invisible. Pero si esa gota contiene una sustancia que puede convertir todo el cubo de agua en tinta, usted puede detectarla fácilmente. Esto es lo que hace el ensayo: toma una pequeña muestra de piel y proporciona las condiciones adecuadas para que cualquier semilla de proteína tóxica existente se multiplique rápidamente, creando una señal lo suficientemente fuerte como para ser medida. Si bien este método ha funcionado bien en muestras de piel frescas o congeladas, existe un vasto archivo de la historia médica en forma de biopsias de piel que han sido preservadas en un fijador químico. Estas muestras fijas son el estándar para los laboratorios de patología, pero no estaba claro si el proceso químico utilizado para preservarlas destruiría las mismas semillas que los investigadores esperaban encontrar.

Un equipo de investigadores se propuso responder a esta pregunta probando si aún se podía detectar la actividad de estas semillas de proteínas en muestras de piel que habían sido fijadas con paraformaldehído, el preservativo estándar utilizado en los hospitales. Reunieron secciones de biopsias de piel de pacientes vivos que habían sido diagnosticados con la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy o atrofia de sistemas múltiples, así como de individuos sanos. El equipo aplicó una versión optimizada de la prueba de amplificación a estos tejidos fijados. Primero confirmaron que la forma tóxica y fosforilada de la proteína estaba, de hecho, presente en las fibras nerviosas de la piel, apareciendo como señales rojas junto a los contornos verdes de los nervios. Luego, introdujeron las muestras de tejido fijado en la mezcla de reacción para ver si podían desencadenar el proceso de amplificación.

Los resultados mostraron que el tejido fijado conservaba la capacidad de actuar como una semilla, aunque el proceso era ligeramente más lento y menos intenso que en el tejido fresco. En este grupo específico de pacientes, la prueba identificó con éxito la presencia de las semillas tóxicas en el 70 por ciento de los casos de Parkinson, el 80 por ciento de los casos de demencia con cuerpos de Lewy y el 80 por ciento de los casos de atrofia de sistemas múltiples. Entre el grupo de control sano, la prueba identificó correctamente al 80 por ciento de los individuos como negativos, lo que significa que no los señaló falsamente como enfermos de la enfermedad. Los investigadores también observaron si la fuerza de la señal de la prueba coincidía con qué tan enfermos estaban los pacientes. Encontraron que una señal más fuerte se asociaba con etapas más avanzadas de deterioro motor, según una escala de calificación estándar, pero la señal no mostró un vínculo claro con las puntuaciones cognitivas o la cantidad total de proteína visible bajo un microscopio.

Este estudio demuestra que la preservación química del tejido cutáneo no borra la actividad biológica de las semillas de proteínas tóxicas. Este es un hallazgo significativo porque significa que los vastos repositorios de biopsias de piel fijadas que ya se encuentran almacenados en archivos médicos ahora pueden ser reexaminados utilizando esta poderosa nueva herramienta. Permite a los científicos obtener dos tipos diferentes de información de la misma pieza de tejido: un mapa visual de dónde se localiza la proteína y una medición funcional de qué tan activas son esas proteínas. Si bien el estudio se realizó en un grupo seleccionado de pacientes y aún no puede utilizarse como una prueba diagnóstica independiente para la población general, demuestra que el método funciona en muestras fijas. La capacidad de detectar estas semillas en tejido preservado ofrece una nueva forma de estudiar la historia de estas enfermedades y puede ayudar a los investigadores a comprender mejor cómo la patología se propaga y evoluciona con el tiempo.