α-Synuclein Seeding Activity in Fixed Antemortem Skin Biopsies From Patients With Synucleinopathies

Les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique partagent une caractéristique commune et destructrice : une protéine appelée alpha-synucléine. Dans un cerveau sain, cette protéine remplit des fonctions normales, mais dans ces pathologies, elle se replie mal et s'agglutine pour former des agrégats toxiques. Ces amas agissent comme une graine contagieuse, se propageant d'une cellule à l'autre et finissant par provoquer la défaillance des cellules cérébrales. Pendant des décennies, les médecins se sont appuyés sur les symptômes cliniques pour diagnostiquer ces conditions, mais une confirmation définitive nécessitait généralement l'examen du tissu cérébral après le décès de la personne. Cependant, des scientifiques ont récemment découvert que ces amas protéiques nocifs ne sont pas confinés au cerveau ; ils s'accumulent également dans le système nerveux périphérique, y compris dans les minuscules fibres nerveuses présentes dans la peau. Cette prise de conscience a ouvert la voie à des tests moins invasifs, permettant aux chercheurs de rechercher ces marqueurs de la maladie chez des patients vivants grâce à de petits échantillons de peau.

Le défi, cependant, a été que la quantité de cette protéine toxique dans la peau est incroyablement faible, souvent trop ténue pour être détectée avec les méthodes de coloration standard. Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont développé une technique appelée essai d'amplification de semences (seed amplification assay). Imaginez une seule goutte d'encre dans un seau d'eau : elle est presque invisible. Mais si cette goutte contient une substance capable de transformer tout le seau d'eau en encre, vous pouvez la détecter facilement. C'est ce que fait l'essai : il prend un minuscule échantillon de peau et fournit les conditions appropriées pour que les graines de protéines toxiques existantes se multiplient rapidement, créant un signal assez fort pour être mesuré. Bien que cette méthode ait bien fonctionné sur des échantillons de peau frais ou congelés, un vaste archivage de l'histoire médicale existe sous la forme de biopsies cutanées qui ont été conservées dans un fixateur chimique. Ces échantillons fixés sont la norme dans les laboratoires de pathologie, mais il n'était pas clair si le processus chimique utilisé pour les préserver détruirait les graines mêmes que les chercheurs espéraient trouver.

Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de répondre à cette question en testant si l'on pouvait toujours détecter l'activité de ces graines protéiques dans des échantillons de peau fixés avec du paraformaldéhyde, le conservateur standard utilisé dans les hôpitaux. Ils ont recueilli des sections de biopsies cutanées provenant de patients vivants diagnostiqués avec la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy ou l'atrophie multisystémique, ainsi que d'individus sains. L'équipe a appliqué une version optimisée du test d'amplification à ces tissus fixés. Ils ont d'abord confirmé que la forme toxique et phosphorylée de la protéine était effectivement présente dans les fibres nerveuses de la peau, apparaissant sous forme de signaux rouges aux côtés des contours verts des nerfs. Ensuite, ils ont introduit les échantillons de tissus fixés dans le mélange réactionnel pour voir s'ils pouvaient déclencher le processus d'amplification.

Les résultats ont montré que le tissu fixé conservait la capacité d'agir comme une graine, bien que le processus soit légèrement plus lent et moins intense que dans le tissu frais. Dans ce groupe spécifique de patients, le test a identifié avec succès la présence de graines toxiques dans 70 % des cas de Parkinson, 80 % des cas de démence à corps de Lewy et 80 % des cas d'atrophie multisystémique. Parmi le groupe de contrôle sain, le test a correctement identifié 80 % des individus comme étant négatifs, ce qui signifie qu'il ne les a pas signalés à tort comme étant atteints de la maladie. Les chercheurs ont également examiné si la force du signal du test correspondait à la gravité de la maladie des patients. Ils ont constaté qu'un signal plus fort était associé à des stades plus avancés de troubles moteurs, mesurés par une échelle d'évaluation standard, mais le signal ne montrait pas de lien clair avec les scores cognitifs ou la quantité brute de protéines visibles sous un microscope.

Cette étude démontre que la conservation chimique des tissus cutanés n'efface pas l'activité biologique des graines de protéines toxiques. Il s'agit d'une découverte significative car elle signifie que les vastes répertoires de biopsies cutanées fixées, déjà stockés dans les archives médicales, peuvent désormais être réexaminés à l'aide de ce nouvel outil puissant. Cela permet aux scientifiques d'obtenir deux types d'informations différents à partir d'un même morceau de tissu : une carte visuelle de l'emplacement de la protéine et une mesure fonctionnelle de l'activité de ces protéines. Bien que l'étude ait été menée sur un groupe de patients sélectionnés et ne puisse pas encore être utilisée comme un test de diagnostic autonome pour la population générale, elle prouve que la méthode fonctionne sur des échantillons fixés. La capacité de détecter ces graines dans des tissus préservés offre une nouvelle façon d'étudier l'histoire de ces maladies et peut aider les chercheurs à mieux comprendre comment la pathologie se propage et évolue au fil du temps.