Embryonic EMT programs establish proteoglycan expression patterns that persist in adult human tissues

Jeder lebende Körper beginnt als eine einzelne Zelle, die sich teilt und sich in drei verschiedene Schichten organisiert, ganz ähnlich wie die Schichten einer geologischen Formation. Diese Schichten, bekannt als Keimblätter, bilden das Fundament für jedes Organ und jedes Gewebe im menschlichen Körper. Eine Schicht wird zur Haut und zum Nervensystem, eine andere bildet den Darm und die Lunge, und die dritte erschafft die Muskeln, Knochen und das Blut. Während dieser frühen Bauphase durchlaufen Zellen eine dramatische Transformation, die als epitheliale-mesenchymale Transition bezeichnet wird. In diesem Prozess lockern Zellen, die einst in einem dichten Verbund zusammenklebten, ihre Bindungen, verändern ihre Form und gewinnen die Fähigkeit, an neue Orte zu wandern. Diese Bewegung ist essenziell für den Aufbau eines komplexen Körpers, kann aber später im Leben bei Krankheiten wie Krebs oder Fibrose auch schiefgehen.

Diese Zellen wird ein komplexes Gerüst aus Proteinen und Zuckerketten umgeben, ein Material, das Wissenschaftler als extrazelluläre Matrix bezeichnen. Innerhalb dieses Gerüsts befinden sich spezialisierte Moleküle, die Proteoglykane genannt werden. Stellen Sie sich ein Proteoglykan wie einen Proteinkern vorstellen, an dem lange, flauschige Zuckerketten befestigt sind, was an eine Flaschenbürste erinnert. Diese Moleküle fungieren als Kommunikationsnetzwerk, das Zellen hilft, miteinander zu kommunizieren, und den Raum um sie herum organisiert. Lange Zeit verstanden Wissenschaftler, dass diese Moleküle in den frühen Tagen des Lebens lebenswichtig sind, doch es blieb ein Rätsel, ob die spezifischen Muster dieser Moleküle, die während der Embryonalentwicklung etabliert wurden, vergessen werden, sobald der Körper voll ausgewachsen ist, oder ob sie eine bleibende Spur in den erwachsenen Geweben hinterlassen.

Ein Team von Forschern aus Norwegen und dem Vereinigten Königreich machte sich daran, dieses Rätsel zu lösen, indem sie die genetischen Anweisungen im Inneren menschlicher Zellen untersuchten. Sie untersuchten Daten von einundachtzig verschiedenen Arten adulter menschlicher Zellen, die von Immunzellen bis hin zu Nervenzellen reichten, und verglichen sie mit Daten eines menschlichen Embryos, der nur wenige Wochen alt war. Ihr Ziel war es zu sehen, ob der genetische „Bauplan“ dieser Proteoglykane in Erwachsenen noch immer die Signatur der embryonalen Schichten trug, aus denen jene Zellen ihren Ursprung hatten. Sie wollten auch wissen, ob die Enzyme, die die Zuckerketten dieser Moleküle aufbauen, denselben Regeln folgen wie die Proteinkerne.

Die Forscher fanden einen markanten Unterschied zwischen den beiden Teilen des Moleküls. Die Proteinkerne der Proteoglykane in adulten Geweben erinnerten sich noch deutlich an ihre embryonale Herkunft. Zellen, die aus der mittleren embryonalen Schicht stammten, die zu Muskeln und Bindegewebe führt, exprimierten einen spezifischen Satz von Proteinkernen. Zellen aus der äußeren Schicht, die zu Haut und Nerven werden, exprimierten einen anderen Satz. Dieses Muster war so konsistent, dass die Forscher adulte Zellen allein durch den Blick darauf, welche Proteinkerne sie produzierten, gruppieren konnten, und die Gruppen stimmten perfekt mit den drei ursprünglichen embryonalen Schichten überein. Darüber hinaus war die Aktivität spezifischer genetischer Schalter, bekannt als Transkriptionsfaktoren, die die Zellbewegung während der frühen Entwicklung steuern, auch im Erwachsenenalter noch mit diesen Proteinmustern verknüpft. Dies deutet darauf hin, dass die während der ersten Lebenswochen geschriebenen Anweisungen nicht gelöscht, sondern stattdessen bewahrt werden und als ein Langzeitgedächtnis dafür dienen, wie sich diese Zellen organisieren sollen.

Im Gegensatz dazu folgten die Enzyme, die für den Aufbau der Zuckerketten verantwortlich sind, nicht dieser uralten Landkarte. Anstatt an die embryonalen Schichten gebunden zu sein, zeigten diese Enzyme Muster, die spezifisch für die Aufgabe waren, die die Zelle im adulten Körper erfüllte. Beispielsweise teilten Immunzellen, die alle aus derslangleichen embryonalen Schicht stammen, einen einzigartigen Satz von Zuckerkraft-Enzymen, die ihnen halfen, Infektionen zu bekämpfen. Ebenso nutzten Zellen im zentralen Nervensystem eine breite Palette dieser Enzyme, wahrscheinlich um den komplexen Signalbedürfnissen des Gehirns gerecht zu werden. Dies deutet darauf hin, dass während der Proteinkern des Proteoglykans eine tiefe, entwicklungsgeschichtliche Verbindung beibehält, die Zuckerketten jedoch im späteren Leben angepasst werden, um den unmittelbaren Bedürfnissen des spezifischen Gewebes zu entsprechen.

Um zu verstehen, wie diese Muster gesteuert werden, betrachtete das Team die genetischen Schalter, die diese Moleküle an- und ausschalten. Sie konzentrierten sich auf die ZEB-Familie von Transkriptionsfaktoren, die dafür bekannt sind, die Zellbewegung während der Embryonalentwicklung voranzutreiben. Durch die Analyse von Daten aus Experimenten, bei denen diese Faktoren ausgeschaltet oder eingeschaltet wurden, und durch die Untersuchung der Stellen, an denen diese Faktoren physisch an die DNA binden, entdeckten die Forscher, dass die ZEB-Familie als primärer Regulator für viele der Proteoglykan-Proteinkerne fungiert. Diese Faktoren binden an spezifische regulatorische Regionen in der DNA, oft weit entfernt von den Genen selbst, um die Expressionsmuster aufrechtzuerhalten, die während der Bildung des Embryos etabliert wurden. Diese Bindung war besonders stark für die Proteinkerne, aber viel schwächer für die zuckeraufbauenden Enzyme, was die Vorstellung untermauert, dass die beiden Teile des Moleküls in der Adultenphase unterschiedlichen Regeln unterliegen.

Das Team untersuchte auch, was während der eigentlichen Bildung der embryonalen Schichten geschieht. Unter Verwendung von Daten eines menschlichen Embryos in einem Stadium, in dem die Schichten gerade erst beginnen, sich zu trennen, beobachteten die Forscher, wie sich die Genexpression änderte, während Zellen von einem Zustand in einen anderen übergingen. Sie sahen, dass die Produktion von Proteoglykan-Kernen und zuckeraufbauenden Enzymen dynamisch anstieg und fiel, koordiniert mit der Aktivität der genetischen Schalter, die die Zellbewegung steuern. In der Schicht, die zum Darm wird, waren die Muster anders als in der Schicht, die zu Muskel wird. Dies bestätigte, dass die distinktiven Signaturen, die in Erwachsenen zu sehen sind, nicht zufällig sind, sondern das Ergebnis eines sorgfältig orchestrierten Prozesses, der in den frühesten Tagen des Lebens beginnt.

Diese Befunde legen nahe, dass der adulte Körper kein unbeschriebenes Blatt ist, sondern einen tiefen Abdruck seiner Entwicklungsvergangenheit trägt. Die Proteine, die das strukturelle Gerüst unserer Gewebe bilden, erinnern sich an ihren Ursprung, geleitet von denselben genetischen Programmen, die den Embryo erschufen. Die Zuckerketten jedoch, die diese Proteine dekorieren, sind flexibler und passen sich den spezifischen Anforderungen der adulten Umgebung an. Diese Unterscheidung hilft zu erklären, warum bestimmte Gewebe sich so verhalten, wie sie es tun, und bietet eine neue Sichtweise auf Krankheiten, bei denen diese Entwicklungsprogramme reaktiviert werden, wie etwa bei Krebs oder Vernarbungen. Indem Wissenschaftler verstehen, welche Teile der zellulären Umgebung durch die Geschichte fixiert sind und welche durch aktuelle Bedürfnisse geformt werden, können sie die Mechanismen, die in Krankheiten fehlgehen, besser adressieren und bieten einen klareren Weg zu dem Verständnis, wie unser Körper aufgebaut wird und wie er repariert werden kann.