Embryonic EMT programs establish proteoglycan expression patterns that persist in adult human tissues
Questo studio dimostra che l'espressione delle proteine core dei proteoglicani nell'uomo adulto conserva un'impronta trascrizionale dei programmi di transizione epitelio-mesenchimale (EMT) embrionali e delle origini dai foglietti germinativi, mentre gli enzimi biosintetici dei glicosaminoglicani sono governati da meccanismi regolatori distinti e specifici per il tipo cellulare.
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Ogni corpo vivente inizia come una singola cellula che si divide e si organizza in tre strati distinti, molto simile agli strati di una formazione geologica. Questi strati, noti come foglietti embrionali, sono la base per ogni organo e tessuto del corpo umano. Uno strato diventa la pelle e il sistema nervoso, un altro forma l'intestino e i polmoni, e il terzo crea i muscoli, le ossa e il sangue. Durante questa fase di costruzione precoce, le cellule subiscono una trasformazione drammatica chiamata transizione epitelio-mesenchimale. In questo processo, le cellule che un tempo erano unite in un foglio compatto allentano i loro legami, cambiano forma e acquisiscono la capacità di muoversi verso nuove posizioni. Questo movimento è essenziale per costruire un corpo complesso, ma è anche un processo che può andare storto in malattie come il cancro o la fibrosi più avanti nella vita.
A circondare queste cellule c'è un complesso impalcatura fatto di proteine e catene di zuccheri, un materiale che gli scienziati chiamano matrice extracellulare. All'interno di questa impalcatura si trovano molecole specializzate chiamate proteoglicani. Pensate a un proteoglicano come a un nucleo proteico con lunghe, pelose catene di zucchero attaccate, che assomigliano a un pennello a bottiglia. Queste molecole agiscono come una rete di comunicazione, aiutando le cellule a comunicare tra loro e organizzando lo spazio circostante. Per molto tempo, gli scienziati hanno compreso che queste molecole sono vitali durante i primi giorni della vita, ma è rimasto un mistero se i modelli specifici di queste molecole stabiliti durante lo sviluppo embrionale vengano dimenticati una volta che il corpo è completamente cresciuto, o se lascino un segno duraturo nei tessuti adulti.
Un team di ricercatori dalla Norvegia e dal Regno Unito si è messo in moto per risolvere questo mistero osservando le istruzioni genetiche all'interno delle cellule umane. Hanno esaminato i dati di ottantuno diversi tipi di cellule umane adulte, che vanno dalle cellule immunitarie alle cellule nervose, e li hanno confrontati con i dati di un embrione umano di poche settimane. Il loro obiettivo era vedere se il "progetto" genetico di questi proteoglicani negli adulti portasse ancora la firma dei foglietti embrionali da cui quelle cellule sono originate. Volevano anche sapere se gli enzimi che costruiscono le catene di zucchero di queste molecole seguissero le stesse regole dei nuclei proteici.
I ricercatori hanno trovato una differenza sorprendente tra le due parti della molecola. I nuclei proteici dei proteoglicani nei tessuti adulti ricordavano ancora chiaramente le loro origini embrionali. Le cellule provenienti dallo strato embrionale centrale, che dà origine a muscoli e tessuto connettivo, esprimevano un set specifico di nuclei proteici. Le cellule dello strato esterno, che diventa pelle e nervi, esprimevano un set diverso. Questo modello era così coerente che i ricercatori potevano raggruppare le cellule adulte semplicemente guardando quali nuclei proteici producevano, e i gruppi corrispondevano perfettamente ai tre foglietti embrionali originali. Inoltre, l'attività di specifici interruttori genetici, noti come fattori di trascrizione, che guidano il movimento cellulare durante lo sviluppo precoce, era ancora legata a questi modelli proteici negli adulti. Ciò suggerisce che le istruzioni scritte durante le prime settimane di vita non vengono cancellate, ma sono invece preservate, agendo come una memoria a lungo termine su come le cellule debbano organizzare il proprio ambiente.
Al contrario, gli enzimi responsabili della costruzione delle catene di zucchero non seguivano questa antica mappa. Invece di attenersi ai foglietti embrionali, questi enzimi mostravano modelli che erano specifici per il compito che la cellula svolgeva nel corpo adulto. Ad esempio, le cellule immunitarie, che provengono tutte dallo stesso foglietto embrionale, condividevano un set unico di enzimi costruttori di zuccheri che le aiutava a combattere l'infezione. Allo stesso modo, le cellule del sistema nervoso centrale utilizzavano una vasta gamma di questi enzimi, probabilmente per supportare le complesse necessità di segnalazione del cervello. Ciò indica che, mentre il nucleo proteico del proteoglicano conserva una profonda storia dello sviluppo, le catene di zucchero attaccate ad esso sono personalizzate più tardi nella vita per soddisfare le esigenze immediate del tessuto specifico.
Per capire come siano controllati questi modelli, il team ha esaminato gli interruttori genetici che accendono e spengono queste molecole. Si sono concentrati sulla famiglia di fattori di trascrizione ZEB, noti per guidare il movimento cellulare durante lo sviluppo embrionale. Analizzando i dati di esperimenti in cui questi fattori sono stati spenti o accesi, e osservando dove questi fattori si legano fisicamente al DNA, i ricercatori hanno scoperto che la famiglia ZEB agisce come un regolatore primario per molti dei nuclei proteici dei proteoglicani. Questi fattori si legano a specifiche regioni regolatorie del DNA, spesso lontane dai geni stessi, per mantenere i modelli di espressione stabiliti durante la formazione dell'embrione. Questo legame era particolarmente forte per i nuclei proteici, ma molto più debole per gli enzimi costruttori di zuccheri, rafforzando l'idea che le due parti della molecola siano governate da regole diverse nell'età adulta.
Lo studio ha anche esaminato cosa accade durante la reale formazione dei foglietti embrionali. Utilizzando i dati di un embrione umano in una fase in cui i foglietti stanno iniziando a separarsi, i ricercatori hanno osservato come l'espressione genica cambiasse mentre le cellule passavano da uno stato all'altro. Hanno visto che la produzione di nuclei di proteoglicani e di enzimi costruttori di zuccheri cambiava dinamicamente, salendo e scendendo in coordinazione con l'attività degli interruttori genetici che guidano il movimento cellulare. Nello strato che diventa l'intestino, i modelli erano diversi da quelli nello strato che diventa muscolo. Ciò ha confermato che le firme distinte viste negli adulti non sono casuali, ma sono il risultato di un processo accuratamente orchestrato che inizia nei primissimi giorni di vita.
Queste scoperte suggeriscono che il corpo adulto non è una tabula rasa, ma porta un'impronta profonda del suo passato evolutivo. Le proteine che formano l'impalcatura strutturale dei nostri tessuti ricordano la loro origine, guidate dagli stessi programmi genetici che hanno costruito l'embrione. Tuttavia, le catene di zucchero che decorano queste proteine sono più flessibili, adattandosi alle specifiche richieste dell'ambiente adulto. Questa distinzione aiuta a spiegare perché determinati tessuti si comportano in un certo modo e fornisce un nuovo modo per guardare alle malattie in cui questi programmi di sviluppo vengono riattivati, come nel cancro o nelle cicatrici. Comprendendo quali parti dell'ambiente cellulare sono fissate dalla storia e quali sono modellate dalle necessità attuali, gli scienziati possono mirare meglio ai meccanismi che vanno storto nelle malattie, offrendo una via più chiara per capire come i nostri corpi siano costruiti e come possano essere riparati.
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