Embryonic EMT programs establish proteoglycan expression patterns that persist in adult human tissues

Elk levend lichaam begint als een enkele cel die zich deelt en zichzelf organiseert in drie verschillende lagen, vergelijkbaar met de lagen van een geologische formatie. Deze lagen, bekend als kiemlagen, vormen de basis voor elk orgaan en weefsel in het menselijk lichaam. Eén laag wordt de huid en het zenuwstelsel, een andere vormt de darmen en de longen, en de derde creëert de spieren, botten en het bloed. Tijdens deze vroege constructiefase ondergaan cellen een dramatische transformatie die de epitheliale-mesenchymale transitie wordt genoemd. In dit proces laten cellen die ooit stevig aan elkaar vastzaten in een dicht blad hun verbindingen los, veranderen ze van vorm en krijgen ze het vermogen om naar nieuwe locaties te bewegen. Deze beweging is essentieel voor het bouwen van een complex lichaam, maar het is ook een proces dat later in het leven fout kan gaan bij ziekten zoals kanker of fibrose.

De cellen worden omringd door een complex steigerwerk gemaakt van eiwitten en suikerketens, een materiaal dat wetenschappers de extracellulaire matrix noemen. Binnen dit steigerwerk bevinden zich gespecialiseerde moleculen genaamd proteoglycanen. Denk aan een proteoglycaan als een eiwitkern met lange, pluizige suikerketens eraan bevestigd, wat lijkt op een flessenborstel. Deze moleculen fungen als een communicatienetwerk, waarbij ze cellen helpen met elkaar te communiceren en de ruimte om hen heen organiseren. Lange tijd begrepen wetenschappers dat deze moleculen essentieel zijn tijdens de vroege dagen van het leven, maar het bleef een mysterie of de specifieke patronen van deze moleculen die tijdens de embryonale ontwikkeling worden vastgesteld, worden vergeten zodra het lichaam volledig is uitgegroeid, of dat ze een blijvende afdruk achterlaten in volwassen weefsels.

Een team onderzoekers uit Noorwegen en het Verenigd Koninkrijk zette zich in om dit mysterie op te lossen door naar de genetische instructies binnen menselijke cellen te kijken. Ze onderzochten gegevens van eenentachtig verschillende typen volwassen menselijke cellen, variërend van immuuncellen tot zenuwcellen, en vergeleken deze met gegevens van een menselijke embryo dat slechts enkele weken oud is. Hun doel was om te zien of het genetische "blauwdruk" voor deze proteoglycanen in volwassenen nog steeds de handtekening droeg van de embryonale lagen waaruit die cellen oorspronkelijk voortkwamen. Ze wilden ook weten of de enzymen die de suikerketens van deze moleculen opbouwen, dezelfde regels volgden als de eiwitkernen.

De onderzoekers vonden een opvallend verschil tussen de twee delen van het molecuul. De eiwitkernen van de proteoglycanen in volwassen weefsels herinnerden zich nog steeds duidelijk hun embryonale oorsprong. Cellen die afkomstig waren uit de middelste embryonale laag, die aanleiding geeft tot spieren en bindweefsel, uitten een specifieke set eiwitkernen. Cellen uit de buitenste laag, die de huid en zenuwen worden, uitten een andere set. Dit patroon was zo consistent dat de onderzoekers volwassen cellen simpelweg konden groeperen door te kijken naar welke eiwitkernen zij produceerden, en de groepen kwamen perfect overeen met de drie oorspronkelijke embryonale lagen. Bovendien was de activiteit van specifieke genetische schakelaars, bekend als transcriptiefactoren, die de celbeweging tijdens de vroege ontwikkeling aansturen, nog steeds gekoppeld aan deze proteïnepatronen in volwassenen. Dit suggereert dat de instructies die tijdens de eerste weken van het leven zijn geschreven, niet worden gewist maar in plaats daarvan worden bewaard, als een langetermijngeheugen voor hoe deze cellen hun omgeving moeten organiseren.

In contrast hiermee volgden de enzymen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van de suikerketens deze oude kaart niet. In plaats van zich aan de embryonale lagen te houden, vertoonden deze enzymen patronen die specifiek waren voor de taak die de cel in het volwassen lichaam uitvoerde. Zo deelden immuuncellen, die allemaal uit dezelfde embryonale laag komen, een unieke set suikerbouwende enzymen die hen hielpen infecties te bestrijden. Op dezelfde manier gebruikten cellen in het centrale zenuwstelsel een breed scala aan deze enzymen, waarschijnlijk om de complexe signaleringsbehoeften van de hersenen te ondersteunen. Dit geeft aan dat terwijl de eiwitkern van de proteoglycaan een diepe, ontwikkelingsgeschiedenis behoudt, de suikerketens die aan dit eiwit zijn bevestigd, later in het leven worden aangepast om te voldoen aan de onmiddellijke behoeften van het specifieke weefsel.

Om te begrijpen hoe deze patronen worden gecontroleerd, keken het team naar de genetische schakelaars die deze moleculen aan- en uitzetten. Ze richtten zich op de ZEB-familie van transcriptiefactoren, die erom bekend staan de celbeweging tijdens de embryonale ontwikkeling aan te sturen. Door gegevens te analyseren van experimenten waarbij deze factoren werden uitgeschakeld of ingeschakeld, en door te kijken naar waar deze factoren fysiek aan het DNA binden, ontdekten de onderzoekers dat de ZEB-familie fungeert als een primaire regulator voor veel van de proteoglycaan-eiwitkernen. Deze factoren binden aan specifieke regulatoire regio's in het DNA, vaak ver weg van de genen zelf, om de expressiepatronen die tijdens de vorming van het embryo zijn vastgesteld, in stand te houden. Deze binding was bijzonder sterk voor de eiwitkernen, maar veel zwakker voor de suikerbouwende enzymen, wat de suggestie versterkt dat de twee delen van het molecuul door verschillende regels worden beheerst in volwassenheid.

De studie onderzocht ook wat er gebeurt tijdens de werkelijke vorming van de embryonale lagen. Gebruikmakend van gegevens van een menselijk embryo op een stadium waarop de lagen net beginnen te scheiden, observeerden de onderzoekers hoe de genexpressie veranderde terwijl cellen van de ene naar de andere staat bewogen. Ze zagen dat de productie van proteoglycaankernen en suikerbouwende enzymen dynamisch veranderde, stijgend en dalend in coördinatie met de activiteit van de genetische schakelaars die de celbeweging aansturen. In de laag die de darm wordt, waren de patronen anders dan in de laag die spier wordt. Dit bevestigde dat de onderscheidende handtekeningen gezien in volwassenen niet willekeurig zijn, maar het resultaat zijn van een zorgvuldig georkestreerd proces dat begint in de vroegste dagen van het leven.

Deze bevindingen suggereren dat het volwassen lichaam geen onbeschreven blad is, maar een diepe afdruk draagt van zijn ontwikkelingsverleden. De eiwitten die het structurele kader van onze weefsels vormen, herinneren zich hun oorsprong, geleid door dezelfde genetische programma's die het embryo bouwden. Echter, de suikerketens die deze eiwitten versieren, zijn flexibeler en passen zich aan de specifieke eisen van de volwassen omgeving aan. Dit onderscheid helpt te verklaren waarom bepaalde weefsels zich op een bepaalde manier gedragen en biedt een nieuwe manier om naar ziekten te kijken waarbij deze ontwikkelingsprogramma's worden gereactiveerd, zoals bij kanker of littekenvorming. Door te begrijpen welk deel van de cellulaire omgeving vastligt door de geschiedenis en welk deel wordt gevormd door huidige behoeften, kunnen wetenschappers de mechanismen die fout gaan bij ziekte beter targeten, wat een duidelijkere weg biedt naar het begrijpen van hoe ons lichaam wordt gebouwd en hoe het mogelijk kan worden hersteld.