CMOS-Based Multiplexed NMR Acquisition toward High-Throughput Spectroscopy

Die chemische Analyse fühlt sich oft wie ein Wettlauf gegen die Zeit an, besonders wenn Wissenschaftler die Zusammensetzung von Hunderten oder Tausenden verschiedener Proben verstehen müssen. Eines der leistungsfähigsten Werkzeuge für diese Aufgabe ist die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR), eine Technik, die starke Magnetfelder und Radiowellen nutzt, um die präzise Struktur von Molekülen zu enthüllen. Es ist eine schonende Methode, die die Probe nicht zerstört, wodurch Forscher genau sehen können, wie Atome angeordnet sind und wie sie miteinander interagieren. Die traditionelle Anwendung dieser Technologie ist jedoch langsam. Standardgeräte sind darauf ausgelegt, nur eine Probe zur Zeit zu betrachten, und selbst wenn sie in der Lage sind, mehrere Proben gleichzeitig zu erfassen, wird die Ausrüstung, die erforderlich ist, um sie alle simultan „zuhören“ zu lassen, sperrig, teuer und mit einem Gewirr aus Kabeln durchzogen. Dieser Engpass begrenzt die Geschwindigkeit, mit der Wissenschaftler neue Medikamente screenen oder komplexe biologische Gemische untersuchen können, was die dringende Notwendigkeit schafft, den Prozess zu beschleunigen, ohne die Qualität der Daten zu opfern.

Ein Team von Forschern am Karlsruher Institut für Technologie in Deutschland hat einen neuen Ansatz entwickelt, um dieses Problem zu lösen, indem sie die komplexe Elektronik, die für die parallele Detektion benötigt wird, in einen winzigen Computerchip schrumpfen. Ihre Arbeit konzentriert sich auf eine Methode namens Multiplexing, die es ermöglicht, dass mehrere Radiosignale gleichzeitig über einen einzigen Draht verlaufen, ohne sich gegenseitig zu stören. Um diese Idee zu testen, bauten sie einen maßgeschneiderten Chip unter Verwendung standardisierter Silizium-Fertigungstechnologie, der gerade einmal 3 Millimeter mal 4 Millimeter groß ist. Dieses kleine Gerät fungiert als Verkehrskontrolleur für Radiowellen, indem es die Signale von vier verschiedenen Probendetektoren aufnimmt und sie zu einem einzigen Strom kombiniert, der an einen Computer zur Analyse gesendet werden kann. Auf diese Weise eliminierten sie die Notwendigkeit für vier separate Empfangsanschlüsse und das schwere Bündel an Kabeln, das normalerweise sie mit dem Computer verbindet, wodurch sie die Hardwarekomplexität und die Kosten um den Faktor vier reduzierten.

Die Forscher stellten ihr System in zwei verschiedenen Szenarien auf die Probe, um zu sehen, ob es realen Bedingungen standhalten kann. In dem ersten Experiment verwendeten sie eine spezialisierte Sonde, die vier separate Detektoren enthielt, von denen jeder eine andere Flüssigkeitsprobe hielt. Zwei der Detektoren waren darauf abgestimmt, Wasserstoffatome zu detektieren, während die anderen beiden auf Fluoratome programmiert waren. Sie platzierten diese Sonde in einem starken Magneten und führten die Proben durch das System. Oh ohne ihren neuen Chip hätte die Maschine vier separate Kabel benötigt, um die Daten an den Computer zu senden. Stattdessen kombinierte der Chip alle vier Signale in ein einziges Kabel. Die Ergebnisse zeigten, dass das System hervorragend funktionierte. Der Computer war in der Lage, die Signale wieder zu trennen und klare Spektren für alle vier Proben gleichzeitig zu erzeugen. Obwohl es einen leichten Abfall der Signal-Klarheit bei einigen Kanälen gab, der zwischen etwa 8 und 32 Prozent lag, fanden die Forscher heraus, dass das einfache Wiederholen der Messung und das Mitteln der Ergebnisse die Qualität wiederherstellen konnte. Als sie 32 Scans mittelten, verbesserte sich die Signalqualität um mehr als den Faktor fünf und erreichte nahezu das theoretische Limit, das für einen solchen Prozess erwartet wird.

Um die Flexibilität ihres Designs weiter zu beweisen, führte das Team ein zweites Experiment mit einer anderen Sonde durch, die eine einzige Probe enthielt, aber zwei Spulen besaß, die auf unterschiedliche Arten von Atomen abgestimmt waren: Wasserstoff und Kohlenstoff. Dieser Aufbau ermöglichte es ihnen zu testen, ob der Chip Signale von verschiedenen Elementen gleichzeitig verarbeiten kann. Sie führten das Experiment in einem etwas kleineren Magneten durch und kombinierten die beiden Signale erneut in einem einzigen Kabel. Die Ergebnisse bestätigten, dass der Chip erfolgreich Signale von verschiedenen Atomkernen verwalten konnte, obwohl diese mit sehr unterschiedlichen Frequenzen vibrieren. Die Signalqualität blieb hoch, mit nur einem minimalen Verlust an Klarheit für das Wasserstoffsignal und einem fast unmerklichen Verlust für das Kohlenstoffsignal. Durch das Mitteln von 16 Scans stellten sie die Signalstärke wieder fast vollständig wieder her, was demonstrierte, dass das System stabil genug für Langzeitexperimente ist.

Einer der bedeutendsten Vorteile dieser neuen Methode ist die Zeitersparnis. In einem traditionellen Aufbau müsste ein Wissenschaftler, der 32 Messungen an vier verschiedenen Proben durchführen möchte, warten, bis die Maschine eine Probe fertiggestellt hat, dann die nächste und so weiter, und diesen Prozess viermal wiederholen. Mit dem multiplexing-gestützten System werden alle vier Proben während dieser 32 Zyklen gleichzeitig gemessen. Dies bedeutet, dass die für das Experiment benötigte Gesamtzeit um den Faktor vier reduziert wird, was einen massiven Gewinn für die Hochdurchsatz-Arbeit wie die Wirkstoffforschung darstellt. Die Forscher zeigten auch, dass das System komplexe Pulssequenzen bewältigen kann, wie sie beispielsweise verwendet werden, um zu messen, wie lange es dauert, bis ein Signal in seinen Ruhezustand zurückkehrt, ohne an Stabilität zu verlieren. Sie zeigten sogar, dass sie Software verwenden konnten, um geringfügige Interferenzen zwischen den Kanälen zu bereinigen und so sicherzustellen, dass die Daten einer Probe nicht in die Daten einer anderen übergehen.

Der Erfolg dieser Arbeit legt nahe, dass die Zukunft der Kernspinresonanzspektroskopie in viel dichter gepackten Detektor-Arrays in kleineren Räumen liegen könnte. Da der Chip so klein ist und so viele Funktionen integriert, kann er sehr nah an der Probe platziert werden, was den Signalverlust reduziert, der normalerweise auftritt, wenn Elektrizität durch lange Drähte fließt. Die Forscher merkten an, dass ihr aktueller Chip zwar mit einem Standardfertigungsprozess hergestellt wurde, zukünftige Versionen jedoch mit noch kleineren Merkmalen ausgestattet werden könnten, was es erlauben würde, noch mehr Kanäle auf ein einziges Gerät zu packen. Dies könnte letztlich zu Spektrometern führen, die in der Lage sind, Dutzende von Proben gleichzeitig zu analysieren, was die Art und Weise, wie Wissenschaftler groß angelegte chemische Screenings angehen, transformieren würde. Die Studie bestätigt, dass es möglich ist, die traditionellen Einschränkungen klobiger Multi-Kabel-Systeme zu umgehen, und bietet einen praktischen Weg zu einer schnelleren, effizienteren und erschwinglicheren chemischen Analyse.