CMOS-Based Multiplexed NMR Acquisition toward High-Throughput Spectroscopy

Chemische analyse voelt vaak als een race tegen de klok, vooral wanneer wetenschappers de samenstelling van honderden of duizenden verschillende monsters moeten begrijpen. Een van de krachtigste instrumenten voor deze taak is kernspinresonantie (NMR), een techniek die sterke magnetische velden en radiogolven gebruikt om de precieze structuur van moleculen te onthullen. Het is een milde methode die het monster niet vernietigt, waardoor onderzoekers precies kunnen zien hoe atomen zijn gerangschikt en hoe ze met elkaar interageren. De traditionele manier om deze technologie te gebruiken is echter traag. Standaardmachines zijn ontworpen om naar één monster tegelijk te kijken, en zelfs wanneer ze meerdere monsters kunnen bekijken, wordt de apparatuur die nodig is om ze allemaal tegelijk te beluisteren lomp, duur en verstrikt in een wirwar van kabels. Deze flessenhals beperkt hoe snel wetenschappers nieuwe medicijnen kunnen screenen of complexe biologische mengsels kunnen bestuderen, wat de dringende behoefte creëert aan een manier om het proces te versnellen zonder de kwaliteit van de gegevens op te offeren.

Een team van onderzoekers aan het Karlsruhe Institute of Technology in Duitsland heeft een nieuwe aanpak ontwikkeld om dit probleem op te lossen door de complexe elektronica die nodig is voor parallelle detectie te verkleinen tot een piepkleine computerchip. Hun werk richt zich op een methode genaamd multiplexing, waarmee meerdere radiosignalen tegelijkertijd door één enkele draad kunnen reizen zonder elkaar te verstoren. Om dit idee te testen, bouwden ze een aangepaste chip met behulp van standaard siliciumproductietechnologie, die slechts 3 millimeter bij 4 millimeter groot is. Dit kleine apparaat fungeert als een verkeersregelaar voor radiogolven, waarbij het de signalen van vier verschillende detectoren oppikt en combineert tot één enkele stroom die naar een computer kan worden verzonden voor analyse. Door dit te doen, elimineerden ze de noodzaak voor vier afzonderlijke ontvangerpoorten en de zware bundel kabels die hen normaal gesproken verbinden, waardoor de hardwarecomplexiteit en -kosten met een factor vier werden verminderd.

De onderzoekers zetten hun systeem op de proef in twee verschillende scenario's om te zien of het bestand was tegen realistische omstandigheden. In het eerste experiment gebruikten ze een gespecialiseerde probe die vier afzonderlijke detectoren bevatte, elk met een ander vloeibaar monster. Twee van de detectoren waren afgestemd op het luisteren naar waterstofatomen, terwijl de andere twee luisterden naar fluoratomen. Ze plaatsten deze probe in een krachtige magneet en lieten de monsters door het systeem lopen. Zonder hun nieuwe chip zou de machine vier afzonderlijke kabels nodig hebben gehad om de gegevens naar de computer te sturen. In plaats daarvan combineerde de chip alle vier de signalen in één kabel. De resultaten toonden aan dat het systeem opmerkelijk goed werkte. De computer was in staat de signalen weer te scheiden en produceerde duidelijke spectra voor alle vier de monsters tegelijkertijd. Hoewel er een lichte daling was in de signaalhelderheid voor sommige kanalen, variërend van ongeveer 8 tot 32 procent, ontdekten de onderzoekers dat het simpelweg herhalen van de meting en het middelen van de resultaten de kwaliteit kon herstellen. Wanneer ze 32 scans gemiddelden, verbeterde de signaalkwaliteit met een factor van meer dan vijf, waarmee de theoretische limiet die voor een dergelijk proces wordt verwacht, bijna werd bereikt.

Om de flexibiliteit van hun ontwerp verder te bewijzen, voerde het team een tweede experiment uit met een andere probe die één monster bevatte, maar twee spoelen had die zijn afgestemd op verschillende soorten atomen: waterstof en koolstof. Deze opstelling stelde hen in staat om te testen of de chip signalen van verschillende elementen tegelijkertijd kon verwerken. Ze voerden het experiment uit in een iets kleinere magneet en combineerden de twee signalen opnieuw in één kabel. De resultaten bevestigden dat de chip erin slaagde om signalen van verschillende atomaire kernen te beheren, ook al trillen ze op zeer verschillende frequenties. De signaalkwaliteit bleef hoog, met slechts een klein verlies aan helderheid voor het waterstofsignaal en een bijna onmerkbaar verlies voor het koolstofsignaal. Door 16 scans te middelen, herstelden ze de signaalsterkte opnieuw bijna volledig, wat aantoont dat het systeem stabiel genoeg is voor langdurige experimenten.

Een van de meest significante voordelen van deze nieuwe methode is hoe het tijd bespaart. In een traditionele opstelling, als een wetenschapper 32 metingen op vier verschillende monsters wilde uitvoeren, zou hij moeten wachten tot de machine klaar is met het ene monster, dan het volgende, enzovoort, en dit proces vier keer herhalen. Met het gemultiplexte systeem worden alle vier de monsters tegelijkertijd gemeten tijdens die 32 cycli. Dit betekent dat de totale tijd die nodig is voor het experiment met een factor vier wordt verkort, een enorme winst voor high-throughput werk zoals medicijnontdekking. De onderzoekers toonden ook aan dat het systeem complexe pulssequenties kon afhandelen, zoals die gebruikt worden om te meten hoe lang het duurt voordat een signaal terugkeert naar zijn rusttoestand, zonder stabiliteit te verliezen. Ze lieten zelfs zien dat ze software konden gebruiken om eventuele kleine interferentie tussen de kanalen op te schonen, waardoor de gegevens van het ene monster niet doorsijpelden in de gegevens van het andere monster.

Het succes van dit werk suggereert dat de toekomst van kernspinresonantiespectroscopie zou kunnen bestaan uit veel dichtere arrays van detectoren die in kleinere ruimtes zijn verpakt. Omdat de chip zo klein is en zoveel functies integreert, kan deze zeer dicht bij het monster worden geplaatst, wat het verlies van signaal vermindert dat meestal optreedt wanneer elektriciteit door lange draden reist. De onderzoekers merkten op dat hoewel hun huidige chip werd gemaakt met een standaard productieproces, toekomstige versies met nog kleinere kenmerken gemaakt kunnen worden, waardoor er nog meer kanalen op een enkel apparaat gepakt kunnen worden. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot spectrometers die tientallen monsters tegelijk kunnen analyseren, wat de manier waarop wetenschappers grote chemische screening benaderen, zal transformeren. De studie bevestigt dat het mogelijk is om de traditionele beperkingen van omvangrijke systemen met meerdere kabels te omzeilen, wat een praktisch pad biedt naar snellere, efficiëntere en betaalbaardere chemische analyse.