Attenuating cardiac fibrosis and apoptosis by exercise is associated with modulation of the circSlc8a1/miR-133a axis in D-galactose-treated rats

Wenn wir älter werden, durchlaufen unsere Herzen natürlicherweise Veränderungen, die sie weniger effizient und anfälliger für Krankheiten machen können. Dieser Prozess, bekannt als kardiale Alterung, beinhaltet die Akkumulation von Schäden innerhalb der Herzzellen, die Versteifung des Herzgewebes und einen allmählichen Rückgang der Fähigkeit des Organs, Blut zu pumpen. Jahrzehntelang suchten Wissenschaftler nach Wegen, diesen Rückgang zu verlangsamen, und blickten dabei über reine Medikamente hinaus, um zu verstehen, wie die eigene Biologie des Körpers auf den Lebensstil reagiert. Ein zentraler Teil dieses biologischen Puzzles sind winzige Moleküle, die als Schalter für unsere Gene fungieren. Einige dieser Moleküle sind kreisförmige RNA-Stränge, die nicht für Proteine kodieren, sondern stattdessen andere Gene regulieren, indem sie an diese binden, ganz ähnlich wie ein Schwamm, der Wasser aufsaugt. Andere sind kleine RNA-Fragmente, die den Zellen mitteilen, wann sie wachsen, wann sie sich reparieren und wann sie absterben sollen. Wenn diese molekularen Schalter Fehlfunktionen aufweisen, können sie eine übermäßige Narbenbildung im Herzgewebe auslösen oder dazu führen, dass gesunde Zellen vorzeitig absterben, was den Alterungsprozess beschleunigt. Das Verständnis darüber, wie man diese Schalter zurücksetzt, könnte einen kraftvollen, nicht-medikamentösen Weg bieten, um das Herz beim Älterwerden zu schützen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Forscher der Kerman University of Medical Sciences, ob körperliche Betätigung diese molekularen Schalter in alternden Herzen zurücksetzen kann. Sie konzentrierten sich auf eine spezifische Interaktion zwischen einem zirkulären RNA-Molekül namens circSlc8a1 und einem kleinen RNA-Fragment namens miR-133a. Vorherige Arbeiten hatten nahegelegt, dass bei Stress im Herzen die Spiegel von circSlc8a1 ansteigen und als „Schwamm“ fungieren, der miR-133a aufsaugt. Da miR-133a normalerweise dabei hilft, den Zelltod und die Narbenbildung zu verhindern, hinterlässt das Aufsaugen dieses Moleküls das Herz in einer verwundbaren Lage. Die Forscher wollten sehen, ob zwei verschiedene Arten von Training – stetiges, moderates Laufen und kurze Intervalle intensiven Laufens – diesen Prozess bei Ratten umkehren könnten, deren Herzen mittels einer chemischen Behandlung gealtert worden waren.

Um ein Modell für beschleunigtes Altern zu schaffen, injizierten die Wissenschaftler männlichen Ratten täglich eine Substanz namens D-Galactose. Diese Chemikalie ist dafür bekannt, oxidativen Stress zu induern und die biologischen Veränderungen nachzuahmen, die bei einem alternden Herzen zu beobachten sind. Die Ratten wurden in mehrere Gruppen unterteilt: Einige erhielten nur die Alterungschemikalie, einige erhielten die Chemikalie zusammen mit moderat intensiver Ausdauertraining, und andere erhielten die Chemikalie zusammen mit hochintensivem Intervalltraining. Eine Kontrollgruppe erhielt weder die Chemikalie noch das Training. Die Trainingsprotokolle wurden sorgfältig auf eine Dauer von acht Wochen ausgelegt, wobei die moderate Gruppe in einem stetigen Tempo lief und die hochintensive Gruppe zwischen schnellen Sprints und langsameren Erholungsphasen wechselte. Nach den acht Wochen untersuchten die Forscher das Herzgewebe, um zu sehen, wie sich die molekularen Schalter und die Gesundheit der Herzzellen verändert hatten.

Die Ergebnisse zeigten eine klare Verbindung zwischen körperlicher Betätigung und der molekularen Gesundheit des Herzens. Bei den Ratten, die die Alterungschemikalie erhielten, aber nicht trainierten, waren die Spiegel der zirkulären RNA, circSlc8a1, signifikant hoch. Während die miR-133a-Spiegel in dieser Gruppe im Vergleich zur Kontrolle einen leichten, nicht signifikanten Rückgang zeigten, änderte sich die Situation mit dem Training dramatisch. Bei den Ratten, die trainierten – unabhängig davon, ob sie moderates oder hochintensives Training absolvierten –, wurden die Spiegel der schädlichen zirkulären RNA reduziert und die Spiegel des schützenden miR-13a signifikant erhöht. Diese Verschiebung im molekularen Gleichgewicht war keine geringfügige Änderung; sie stellte eine signifikante Wiederherstellung der miR-133a-Expression dar, welche die Auswirkungen der Alterungschemikalie entgegenwirkte.

Die physischen Folgen dieser molekularen Verschiebung waren ebenso wichtig. Die Forscher maßen spezifische Proteine, die mit Fibrose (der Versteifung und Narbenbildung des Herzgewebes) und Apoptose (dem programmierten Zelltod) assoziiert sind. In den alternden Ratten, die nicht trainierten, waren diese schädlichen Proteine reichlich vorhanden. Im Gegensatz dazu zeigten die trainierten Ratten wesentlich niedrigere Werte dieser schädigenden Marker. Das Training schien das Herzgewebe daran zu hindern, übermäßig steif zu werden, und verhinderte, dass gesunde Herzzellen in großen Zahlen abstarben. Die Studie legt nahe, dass das Training das Herz nicht nur direkt verbesserte, sondern dies durch die Korrektur der zugrunde liegenden genetischen Regulation tat, die aufgrund der Alterung fehlgesteuert war.

Obwohl die Studie starke Belege dafür liefert, wie körperliche Betätigung diese spezifischen molekularen Pfade in Ratten beeinflusst, weisen die Forscher vorsichtig darauf hin, dass diese Ergebnisse spezifisch für ihr Tiermodell sind. Der Alterungsprozess bei Ratten ist nicht identisch mit dem beim Menschen, und es ist weitere Forschung nötig, um zu bestätigen, ob dieselben molekularen Mechanismen auch bei Menschen Anwendung finden. Dennoch bieten die Ergebnisse einen faszinierenden Einblick in die Biologie der körperlichen Betätigung. Sie legen nahe, dass der einfache Akt der Bewegung eine Kaskade molekularer Ereignisse auslösen kann, die dem Verschleiß durch das Altern entgegenwirkt, indem sie die Signale für Narbenbildung und Zelltod ausschaltet und die Signale für Schutz und Reparatur einschaltet. Diese Arbeit unterstützt die Vorstellung, dass körperliche Betätigung ein wirkungsvolles Instrument zur Erhaltung der Herzgesundheit ist, das tief innerhalb der Zelle wirkt, um die Struktur und Funktion des Organs zu bewahren.