Attenuating cardiac fibrosis and apoptosis by exercise is associated with modulation of the circSlc8a1/miR-133a axis in D-galactose-treated rats

Man mano con l'avanzare dell'età, i nostri cuori subiscono naturalmente dei cambiamenti che possono renderli meno efficienti e più soggetti a malattie. Questo processo, noto come invecchiamento cardiaco, comporta l'accumulo di danni all'interno delle cellule cardiache, l'irrigidimento del tessuto cardiaco e un graduale declino della capacità dell'organo di pompare sangue. Per decenni, gli scienziati hanno cercato modi per rallentare questo declino, guardando oltre la semplice medicazione per capire come la biologia del corpo risponda allo stile di vita. Una parte fondamentale di questo enigma biologico riguarda minuscole molecole che agiscono come interruttori per i nostri geni. Alcune di queste molecole sono filamenti circolari di materiale genetico che non codificano per le proteine, ma regolano altri geni legandosi ad essi, proprio come una spugna che assorbe l'acqua. Altre sono piccoli frammenti di RNA che dicono alle cellule quando crescere, quando ripararsi e quando morire. Quando questi interruttori molecolari funzionano male, possono innescare un eccessivo cicatrizzazione del tessuto cardiaco o causare la morte prematura di cellule sane, accelerando il processo di invecchiamento. Comprendere come resettare questi interruttori potrebbe offrire un modo potente e non farmacologico per proteggere il cuore mentre invecchiamo.

In uno studio recente, i ricercatori della Kerman University of Medical Sciences hanno esplorato se l'esercizio fisico potesse resettare questi interruttori molecolari nei cuori che invecchiano. Si sono concentrati su un'interazione specifica tra una molecola di RNA circolare, chiamata circSlc8a1, e un piccolo frammento di RNA noto come miR-133a. Lavori precedenti avevano suggerito che quando il cuore è sotto stress, i livelli di circSlc8a1 aumentano e agiscono come una spugna, assorbendo il miR-13a. Poiché il miR-133a normalmente aiuta a prevenire la morte cellulare e la cicatrizzazione, assorbirlo lascia il cuore vulnerabile. I ricercatori volevano vedere se due diversi tipi di esercizio — una corsa costante e moderata e brevi scatti intensi — potessero invertire questo processo in ratti il cui cuore era stato invecchiato tramite un trattamento chimico.

Per creare un modello di invecchiamento accelerato, gli scienziati hanno iniettato in ratti maschi una sostanza chiamata D-galattosio ogni giorno per otto settimane. Questa sostanza è nota per indurre stress ossidativo e simulare i cambiamenti biologici osservati in un cuore che invecchia. I ratti sono stati divisi in diversi gruppi: alcuni hanno ricevuto solo la sostanza invecchiante, altri hanno ricevuto la sostanza praticando anche un allenamento di resistenza a intensità moderata, e altri ancora hanno ricevuto la sostanza praticando un allenamento ad intervalli ad alta intensità. Un gruppo di controllo non ha ricevuto né la sostanza né l'esercizio. I protocolli di esercizio sono stati attentamente progettati per durare otto settimane, con il gruppo moderato che correva a un ritmo costante e il gruppo ad alta intensità che alternava sprint veloci a periodi di recupero più lenti. Dopo le otto settimane, i ricercatori hanno esaminato il tessuto cardiaco per vedere come erano cambiati gli interruttori molecolari e la salute delle cellule cardiache.

I risultati hanno mostrato un chiaro legame tra l'esercizio fisico e la salute molecolare del cuore. Nei ratti che avevano ricevuto la sostanza invecchiante ma nessun esercizio, i livelli di RNA circolare, circSlc8a1, erano significativamente alti. Sebbene i livelli di miR-133a mostrassero un calo lieve e non significativo in questo gruppo rispetto ai controlli, la storia è cambiata drasticamente con l'esercizio. Nei ratti che si sono esercitati, indipendentemente dal fatto che abbiano praticato un allenamento moderato o ad alta intensità, i livelli del dannoso RNA circolare sono stati ridotti e i livelli del protettivo miR-133a sono aumentati significativamente. Questo spostamento nell'equilibrio molecolare non è stato solo un cambiamento minore; ha rappresentato un significativo ripristino dell'espressione di miR-133a, contrastando gli effetti della sostanza invecchiante.

Le conseguenze fisiche di questo spostamento molecolare sono state altrettanto importanti. I ricercatori hanno misurato proteine specifiche associate alla fibrosi, ovvero l'irrigidimento e la cicatrizzazione del tessuto cardiaco, e all'apoptosi, ovvero la morte programmata delle cellule. Nei ratti invecchiati che non hanno fatto esercizio, queste proteine dannose erano abbondanti. Al contrario, i rati che si sono esercitati hanno mostrato livelli molto più bassi di questi marcatori dannosi. L'esercizio sembrava impedire al tessuto cardiaco di diventare eccessivamente rigido e preveniva la morte massiccia di cellule cardiache sane. Lo studio suggerisce che l'esercizio non ha solo migliorato direttamente la funzione del cuore, ma lo ha fatto correggendo la regolazione genetica sottostante che era andata fuori strada a causa dell'invecchiamento.

Sebbene lo studio fornisca prove solide su come l'esercizio influenzi questi specifici percorsi molecolari nei ratti, i ricercatori avvertono con cautela che questi risultati sono specifici per il loro modello animale. Il processo di invecchiamento nei ratti non è identico a quello negli esseri umani, e sono necessarie ulteriori ricerche per confermare se gli stessi meccanismi molecolari si applichino alle persone. Tuttavia, i risultati offrono uno sguardo affascinante sulla biologia dell'esercizio. Suggeriscono che il semplice atto di muovere il corpo può innescare una cascata di eventi molecolari che contrastano l'usura dell'invecchiamento, spegnendo i segnali di cicatrizzazione e morte cellulare e accendendo i segnali di protezione e riparazione. Questo lavoro sostiene l'idea che l'esercizio sia uno strumento potente per mantenere la salute del cuore, agendo profondamente all'interno della cellula per preservare la struttura e la funzione dell'organo.