Attenuating cardiac fibrosis and apoptosis by exercise is associated with modulation of the circSlc8a1/miR-133a axis in D-galactose-treated rats

Naarmate we ouder worden, ondergaan onze harten van nature veranderingen die ze minder efficiënt en vatbaarder voor ziekten kunnen maken. Dit proces, bekend als cardiale veroudering, omvat de accumulatie van schade binnen hartcellen, het verstijven van hartweefsel en een geleidelijke afname van het vermogen van het orgaan om bloed te pompen. Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar manieren om deze achteruitgang te vertragen, waarbij ze verder keken dan alleen medicatie om te begrijpen hoe de eigen biologie van het lichaam reageert op levensstijl. Een essentieel onderdeel van deze biologische puzzel betreft minuscule moleculen die fungeren als schakelaars voor onze genen. Sommige van deze moleculen zijn circulaire strengen van genetisch materiaal die niet coderen voor eiwitten, maar in plaats daarvan andere genen reguleren door zich eraan te binden, vergelijkbaar met een spons die water opzuigt. Anderen zijn kleine RNA-fragmenten die cellen vertellen wanneer ze moeten groeien, wanneer ze zichzelf moeten repareren en wanneer ze moeten sterven. Wanneer deze moleculaire schakelaars defect raken, kunnen ze overmatige littekenvorming in het hartweefsel triggeren of ervoor zorgen dat gezonde cellen voortijdig afsterven, waardoor het verouderingsproces wordt versneld. Het begrijpen van hoe men deze schakelaars kan resetten, zou een krachtige, niet-medicamenteuze manier kunnen bieden om het hart te beschermen terwijl we ouder worden.

In een recente studie onderzochten onderzoekers van de Kerman University of Medical Sciences of lichaamsbeweging deze moleculaire schakelaars in verouderende harten kon resetten. Ze richtten zich op een specifieke interactie tussen een circulair RNA-molecuul, genaamd circSlc8a1, en een klein RNA-fragment bekend als miR-133a. Voorgaand werk had gesuggereerd dat wanneer het hart onder stress staat, de niveaus van circSlc8a1 stijgen en fungeren als een spons die miR-133a opzuigt. Omdat miR-133a normaal gesproken helpt om celsterfte en littekenvorming te voorkomen, laat het opzuigen hiervan het hart kwetsbaar achter. De onderzoekers wilden zien of twee verschillende soorten lichaamsbeweging — gestaag, matig hardlopen en korte uitbarstingen van intens hardlopen — dit proces konden omkeren in ratten waarvan de harten door een chemische behandeling waren verouderd.

Om een model van versnelde veroudering te creëren, injecteerden de wetenschappers mannelijke ratten dagelijks met een stof genaamd D-galactose. Deze stof staat erom bekend oxidatieve stress te induceren en de biologische veranderingen na te bootsen die worden gezien bij een verouderend hart. De ratten werden verdeeld in verschillende groepen: sommige ontvingen alleen de verouderingsstof, sommige ontvingen de stof terwijl ze ook matige intensiteit duurtraining uitvoerden, en anderen ontvingen de stof terwijl ze aan hoogintensieve intervaltraining deden. Een controlegroep ontving noch de stof, noch de lichaamsbeweging. De protocollen voor lichaamsbeweging waren zorgvuldig ontworpen om acht weken te duren, waarbij de matige groep op een constant tempo rende en de hoogintensieve groep afwisselde tussen snelle sprints en langzamere herstelperiodes. Na de acht weken onderzochten de onderzoekers het hartweefsel om te zien hoe de moleculaire schakelaars en de gezondheid van de hartcellen waren veranderd.

De resultaten toonden een duidelijke link tussen lichaamsbeweging en de moleculaire gezondheid van het hart. Bij de ratten die de verouderingsstof ontvingen maar geen lichaamsbeweging deden, waren de niveaus van het circulaire RNA, circSlc8a1, significant hoog. Hoewel de miR-133a-niveaus in deze groep een lichte, niet-significante daling lieten zien vergeleken met de controles, veranderde het verhaal drastisch met lichaamsbeweging. In de ratten die bewogen, ongeacht of ze matige of hoogintensieve training volgden, werden de niveaus van het schadelijke circulaire RNA verminderd en de niveaus van het beschermende miR-133a significant verhoogd. Deze verschuiving in de moleculaire balans was niet slechts een kleine verandering; het vertegenwoordigde een significante herstelling van de miR-133a-expressie, wat de effecten van de verouderingsstof tegenwerkte.

De fysieke gevolgen van deze moleculaire verschuiving waren even belangrijk. De onderzoekers maten specifieke eiwitten die geassocieerd zijn met fibrose, oftewel het verstijven en littekenvorming van het hartweefsel, en apoptose, oftewel de geprogrammeerde celdood. In de verouderende ratten die geen lichaamsbeweging deden, waren deze schadelijke eiwitten overvloedig aanwezig. In contrast hiermee vertoonden de ratten die bewogen veel lagere niveaus van deze schadelijke markers. De lichaamsbeweging leek de hartweefsels te behoeden voor overmatige verstijving en voorkwam dat gezonde hartcellen in grote aantallen afstierven. De studie suggereert dat de lichaamsbeweging de functie van het hart niet alleen direct verbeterde, maar dit deed door de onderliggende genetische regulatie te corrigeren die door veroudering ontregeld was geraakt.

Hoewel de studie sterk bewijs levert voor hoe lichaamsbeweging deze specifieke moleculaire paden in ratten beïnvloedt, benadrukken de onderzoekers voorzichtig dat deze bevindingen specifiek zijn voor hun diermodel. Het verouderingsproces bij ratten is niet identiek aan dat bij mensen, en meer onderzoek is nodig om te bevestigen of dezelfde moleculaire mechanismen ook bij mensen van toepassing zijn. Desalniettemin bieden de bevindingen een boeiend inzicht in de biologie van lichaamsbeweging. Ze suggereren dat de eenvoudige handeling van het bewegen van het lichaam een cascade van moleculaire gebeurtenissen kan triggeren die de slijtage door veroudering tegenwerkt, de signalen voor littekenvorming en celdood uitzet en de signalen voor bescherming en herstel aanzet. Dit werk ondersteunt het idee dat lichaamsbeweging een krachtig middel is voor het behoud van de hartgezondheid, waarbij het diep in de cel werkt om de structuur en functie van het orgaan te bewaren.