Optimal Treatment Policy Estimation for Recurrent Events with a Competing Terminal Event: An Instrumented Difference-in-Differences Approach

Resumen Técnico: Estimación de la Política de Tratamiento Óptima para Eventos Recurrentes con un Evento Terminal Competidor

Planteamiento del Problema
El desarrollo de políticas de tratamiento óptimas basadas en datos para enfermedades crónicas a menudo depende de grandes conjuntos de datos administrativos de salud. Sin embargo, estos conjuntos de datos se ven frecuentemente comprometidos por confusión no medida, lo que hace que los supuestos estándar de ignorabilidad sean inverificables. Existe una brecha específica y crítica en la literatura con respecto a los resultados de eventos recurrentes (por ejemplo, hospitalizaciones, exacerbaciones de la enfermedad) que están sujetos a un evento terminal competidor (por ejemplo, la muerte). Los métodos existentes para el aprendizaje de políticas óptimas no logran contabilizar adecuadamente la compleja interacción entre los eventos recurrentes y la mortalidad. Específicamente, la optimización sin restricciones puede generar políticas "degeneradas" que parecen óptimas al reducir artificialmente el recuento de eventos recurrentes simplemente aumentando el riesgo de muerte. Además, aunque existen métodos de Variables Instrumentales (IV) y de Diferencias en Diferencias (DiD) para abordar la confusión no medida, estos están diseñados típicamente para resultados continuos o efectos de tratamiento promedio, no para la optimización restringida de regímenes de tratamiento individualizados en presencia de riesgos competitivos.

Metodología
Los autores proponen un nuevo marco basado en Diferencias en Diferencias Instrumentadas (iDID) para estimar políticas de tratamiento óptimas bajo confusión no medida para eventos recurrentes con un evento terminal.

• Marco y Supuestos: El enfoque utiliza un tratamiento binario $A$, un instrumento binario $Z$ y un indicador de periodo de tiempo $L$. Se basa en los supuestos estándar de iDID (Consistencia, Positividad, Muestreo Aleatorio, Relevancia de la Tendencia, Independencia/Restricción de Exclusión, Ausencia de Modificador de Efecto Común no Medido, Efecto de Tratamiento Estable y Censura No Informativa). Crucialmente, el diseño iDID permite que el instrumento tenga un efecto directo en el nivel del resultado, siempre que este efecto no modifique la tendencia del resultado, relajando la estricta restricción de exclusión de las IV estándar.
• Optimización Restringida: Para evitar políticas degeneradas que intercambien supervivencia por reducción de eventos recurrentes, el objetivo se formula como un problema de optimización restringida. El objetivo es minimizar el número esperado de eventos recurrentes acumulados sujeto a una restricción de que la probabilidad de supervivencia marginal bajo la política óptima debe ser superior a la de una política de comportamiento de referencia (derivada de un pseudo-propensity score).
• Estrategias de Estimación:
  1. Estimadores de Ponderación por el Inverso de la Probabilidad (IPW): Se derivan dos fórmulas de identificación de IPW distintas. La primera se basa en la submuestra no censurada, y la segunda utiliza información de eventos acumulados a lo largo del tiempo, permitiendo que los individuos en riesgo en el tiempo $t$ contribuyan incluso si son censurados posteriormente. Ambas ajustan por confusión no medida mediante la estructura iDID y por censura mediante la ponderación por el inverso de la probabilidad.
  2. Estimador de Doble Robustez (AIPW): Para protegerse contra la especificación errónea del modelo, se desarrolla un estimador de doble robustez utilizando expansiones de von Mises. Este estimador logra la consistencia si al menos uno de los subconjuntos de modelos de confusión (que involucran la asignación del instrumento, la tendencia del tratamiento, la supervivencia por censura y los modelos de resultado) está correctamente especificado.
• Teoría Asintótica: El artículo establece la consistencia y la normalidad asintótica de los estimadores propuestos. Bajo condiciones de regularidad específicas y supuestos de tasa para la estimación de parámetros de confusión (alcanzables mediante cross-fitting y aprendizaje automático), los parámetros de la política estimada convergen a una tasa de $O_p(n^{-1/3})$, y el estimador de la ganancia de la política es asintóticamente normal.

Contribuciones Clave

1. Nuevo Marco para Eventos Recurrentes: El artículo extiende el aprendizaje de políticas óptimas a procesos de eventos recurrentes con eventos terminales, un escenario omnipresente en el manejo de enfermedades crónicas pero ampliamente desatendido en la literatura de aprendizaje de políticas.
2. Manejo de Políticas Degeneradas: Los autores abordan explícitamente el desafío de evitar políticas que reduzcan los eventos adversos aumentando la mortalidad. Esto se logra mediante una formulación de optimización restringida que penaliza las soluciones que violan una restricción de supervivencia respecto a una política de referencia.
3. Estimación de Doble Robustez: Se desarrolla un estimador de doble robustez que permanece consistente incluso si solo un subconjunto de los complejos modelos de confusión (requeridos para iDID, censura y eventos recurrentes) está correctamente especificado.
4. Garantías Teóricas y Validación Empírica: Los autores establecen propiedades de muestra grande (consistencia y normalidad asintótica) y demuestran mediante simulaciones que el estimador AIPW propuesto supera a los enfoques IPW existentes en muestras finitas, particularmente en términos de precisión y validez inferencial.

Resultados

• Simulaciones: En los estudios de simulación con diversos tamaños de muestra ($n=1000$ a $5000$), el estimador AIPW propuesto alcanzó consistentemente el mayor Porcentaje de Decisiones Correctas (PCD) en comparación con las alternativas de IPW. El estimador AIPW mostró un sesgo escalado por $\sqrt{n}$ insignificante y probabilidades de cobertura empírica cercanas al nivel nominal del 95% para la estimación de la ganancia de la política, validando sus propiedades asintóticas teóricas.
• Aplicación a Datos de Medicare: El marco se aplicó a un conjunto de datos nacional de Medicare (2016–2023) para optimizar las estrategias de tratamiento de primera línea para la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2), comparando la Metformina con los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA).
  • El análisis utilizó los cambios en la preferencia de los proveedores como un instrumento para abordar la confusión no medida.
  • El enfoque IPW no basado en IV sugirió una reasignación drástica, recomendando Metformina para solo el 4.78% de los pacientes.
  • En contraste, el estimador AIPW basado en iDID, que tiene en cuenta la confusión no medida, recomendó una reasignación más conservadora, sugiriendo Metformina para el 21.16% de los pacientes.
  • La política óptima identificada por el método iDID AIPW asignó GLP-1 RAs a pacientes más frágiles, mujeres y blancos no hispanos, alineándose con las guías clínicas emergentes sobre protección cardiovascular y renal.
  • La ganancia de política estimada indicó una reducción esperada de aproximadamente 0.034 eventos compuestos adversos por paciente en relación con la política de comportamiento observada, logrado sin comprometer la supervivencia.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma llenar un vacío crítico entre la estimación de efectos causales y la toma de decisiones en el contexto de eventos recurrentes y riesgos competitivos. Al integrar el marco iDID con la optimización restringida y la estimación de doble robustez, los autores proporcionan un método que es tanto robusto a la confusión no medida como clínicamente seguro (evitando políticas que sacrifican la supervivencia). La aplicación al conjunto de datos de Medicare demuestra la utilidad práctica del método, mostrando que ignorar la confusión no medida puede conducir a reasignaciones de tratamiento extremas y potencialmente dañinas. Los autores posicionan este trabajo como un paso hacia políticas de tratamiento óptimas más confiables, generalizables y reproducibles para enfermedades crónicas utilizando datos del mundo real. Reconocen limitaciones, como la restricción a fronteras de decisión lineales e instrumentos estáticos, sugiriendo que trabajos futuros deberían explorar entornos de tratamiento dinámico y clases de políticas más flexibles.