Optimal Treatment Policy Estimation for Recurrent Events with a Competing Terminal Event: An Instrumented Difference-in-Differences Approach

Technische Samenvatting: Schatting van het Optimale Behandelbeleid voor Recurrente Gebeurtenissen met een Concurrerend Terminaal Event

Probleemstelling
De ontwikkeling van datagestuurde optimale behandelbeleid voor chronische ziekten steunt vaak op grote administratieve gezondheidsdatasets. Deze datasets worden echter regelmatig gecompromitteerd door niet-gemeten confounding, waardoor standaard aannames van ignorabiliteit onverifieerbaar zijn. Er bestaat een specifieke en kritieke kloof in de literatuur met betrekking tot recurrente gebeurtenissen als uitkomstmaten (bijv. ziekenhuisopnames, ziekte-exacerbaties) die onderhevig zijn aan een concurrerend terminaal event (bijv. overlijden). Bestaande methoden voor het leren van optimale beleid falen vaak in het rekening houden met de complexe wisselwerking tussen recurrente gebeurtenissen en mortaliteit. Specifiek kan onbeperkte optimalisatie "degeneratieve" beleidsregels opleveren die optimaal lijken door het aantal recurrente gebeurtenissen kunstmatig te verminderen door simpelweg het risico op overlijden te verhogen. Bovendien bestaan er weliswaar Instrumentele Variabele (IV) en Difference-in-Differences (DiD) methoden om unmeasured confounding aan te pakken, maar deze zijn doorgaans ontworpen voor continue uitkomsten of gemiddelde behandelingseffecten, en niet voor de beperkte optimalisatie van geïndividualiseerde behandelregimes in aanwezigheid van concurrerende risico's.

Methodologie
De auteurs stellen een nieuw kader voor op basis van Instrumented Difference-in-Differences (iDID) om optimale behandelbeleid te schatten onder unmeasured confounding voor recurrente gebeurtenissen met een terminaal event.

• Kader en Aannames: De benadering maakt gebruik van een binaire behandeling $A$, een binaire instrument $Z$ en een tijdsperiode-indicator $L$. Het rust op standaard iDID-aannames (Consistentie, Positiviteit, Random Sampling, Trend Relevantie, Onafhankelijkheid/Exclusie-restrictie, Geen Ongemeten Gemeenschappelijke Effect-modificator, Stabiel Behandelingseffect en Niet-informatieve Censurering). Cruciaal is dat het iDID-ontwerp het instrument toestaat een direct effect op het uitkomstniveau te hebben, mits dit effect de uitkomsttrend niet modificeert, wat de strikte exclusie-restrictie van standaard IV's versoepelt.
• Beperkte Optimalisatie: Om degeneratieve beleidsregels te voorkomen die overleving opofferen voor een vermindering van recurrente gebeurtenissen, wordt het doel geformuleerd als een beperkt optimalisatieprobleem. Het doel is om het verwachte cumulatieve aantal recurrente gebeurtenissen te minimaliseren, onderworpen aan een beperking dat de marginale overlevingskans onder het optimale beleid groter moet zijn dan die van een aangewezen baseline gedragsbeleid (afgeleid van een pseudo-propensity score).
• Schattingstrategieën:
  1. Inverse Probability Weighted (IPW) Schatters: Twee verschillende IPW-identificatieformules zijn afgeleid. De eerste leunt op de ongecensureerde substeekproef, terwijl de tweede gebruikmaakt van cumulatieve gebeurtenisinformatie over de tijd, waardoor individuen die op tijdstip $t$ nog in aanmerking komen, kunnen bijdragen zelfs als zij later gecensureerd worden. Beide corrigeren voor unmeasured confounding via de iDID-structuur en voor censurering via inverse probability weighting.
  2. Multiply Robust (AIPW) Schatter: Om bescherming te bieden tegen model-misspecificatie, is een multiply robuste schatter ontwikkeld met behulp van von Mises-expansies. Deze schatter bereikt consistentie indien één van de verschillende subsets van de nuisance-modellen (betreffende de instrumenttoewijzing, de behandelingstrend, de censureringsoverleving en de uitkomstmodellen) correct gespecificeerd is.
• Asymptotische Theorie: Het artikel stelt de consistentie en asymptotische normaliteit van de voorgestelde schatters vast. Onder specifieke regulariteitsvoorwaarden en rate-aannames voor de schatting van nuisance-parameters (bereikbaar via cross-fitting en machine learning), convergeren de geschatte beleidsparameters met een snelheid van $O_p(n^{-1/3})$, en is de geschatte policy gain schatter asymptotisch normaal.

Belangrijkste Bijdragen

1. Nieuw Kader voor Recurrente Gebeurtenissen: Het artikel breidt het leren van optimaal beleid uit naar recurrente gebeurtenisprocessen met een terminaal event, een setting die veel voorkomt in het beheer van chronische ziekten maar grotendeels onbehandeld is in de literatuur over beleidsleren.
2. Aanpak van Degeneratieve Beleidsregels: De auteurs adresseren expliciet de uitdaging om beleidsregels te vermijden die adverse events verminderen door de mortaliteit te verhogen. Dit wordt bereikt door een beperkte optimalisatieformulering die oplossingen bestraft die de overlevingsbeperking ten opzichte van een baseline beleid schenden.
3. Multiply Robuste Schatting: Een multiply robuste schatter is ontwikkeld die consistent blijft, zelfs als slechts een subset van de complexe nuisance-modellen (vereist voor iDID, censurering en recurrente gebeurtenissen) correct gespecificeerd is.
4. Theoretische Garanties en Empirische Validatie: De auteurs stellen grote-steekproef eigenschappen vast (consistentie en asymptotische normaliteit) en demonstreren via simulaties dat de multiply robuste schatter de bestaande IPW-benaderingen overtreft in eindige steekproeven, met name wat betreft nauwkeurigheid en inferentiële validiteit.

Resultaten

• Simulaties: In simulatiestudies over diverse steekproefgroottes ($n=1000$ tot $5000$) bereikte de voorgestelde AIPW-schatter consistent de hoogste Percentage of Correct Decisions (PCD) vergeleken met IPW-alternatieven. De AIPW-schatter vertoonde een verwaarloosbare root-$n$ geschaalde bias en empirische dekking waarschijnlijkheden nabij het nominale niveau van 95% voor de schatting van de policy gain, wat de theoretische asymptotische eigenschappen valideert.
• Toepassing op Medicare-data: Het kader werd toegepast op een nationale Medicare-dataset (2016–2023) om de eerstelijns behandelstrategieën voor Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) te optimaliseren, waarbij Metformine en Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonisten werden vergeleken.
  • De analyse maakte gebruik van veranderingen in de voorkeur van zorgverleners als instrument om unmeasured confounding aan te pakken.
  • De niet-IV IPW-benadering suggereerde een drastische herallocatie, waarbij werd geadviseerd om slechts 4,78% van de patiënten Metformine te geven.
  • In tegenstelling hiertoe suggereerde de iDID-gebaseerde AIPW-schatter, die rekening houdt met unmeasured confounding, een meer conservatieve herallocatie, waarbij werd geadviseerd 21,16% van de patiënten Metformine te geven.
  • Het geïdentificeerde optimale beleid door de iDID AIPW-methode kende GLP-1 RA's toe aan fragielere, vrouwelijke en niet-Hispanic witte patiënten, wat aansluit bij de opkomende klinische richtlijnen met betrekking tot cardiovasculaire en renale bescherming.
  • De geschatte policy gain gaf een verwachte vermindering aan van ongeveer 0,034 adverse composite events per patiënt ten opzichte van het geobserveerde gedragsbeleid, zonder de overleving in gevaar te brengen.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt een kritieke kloof te vullen tussen causale effectschatting en besluitvorming in de context van recurrente gebeurtenissen en concurrerende risico's. Door de iDID-framework te integreren met beperkte optimalisatie en multiply robuuste schatting, biedt de auteur een methode die zowel robuust is tegen unmeasured confounding als klinisch veilig (het voorkomen van beleid dat overleving opoffert). De toepassing op de Medicare-dataset demonstreert de praktische bruikbaarheid van de methode, waarbij wordt aangetoond dat het negeren van unmeasured confounding kan leiden tot extreme en potentieel schadelijke behandelherallocaties. De auteurs positioneren dit werk als een stap naar meer betrouwbare, generaliseerbare en reproduceerbare optimale behandelbeleid voor chronische ziekten met behulp van real-world data. Zij erkennen beperkingen, zoals de restrictie tot lineaire beslissingsgrenzen en statische instrumenten, en suggereren dat toekomstig werk dynamische behandelsettings en flexibelere klassen van beleid zou moeten verkennen.