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A Latent Trajectory Analysis for Multivariate Outcomes with Mixed-Scale: Application to Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative

Este artículo propone un novedoso modelo de trayectoria latente que utiliza el algoritmo de esperanza-maximización para analizar resultados longitudinales multivariantes con escalas mixtas, permitiendo la identificación de subgrupos dinámicos de pacientes para apoyar la planificación de tratamientos individualizados, tal como se demuestra mediante una aplicación a la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI).

Autores originales: Lindsay R. Salvati, Jungwun Lee

Publicado 2026-08-10

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CC BY 4.0

Autores originales: Lindsay R. Salvati, Jungwun Lee

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina que estás tratando de entender cómo cambia una máquina compleja, como el motor de un coche, con el tiempo. Normalmente, los mecánicos observan una pieza a la vez: "¿Está bajando la presión del aceite?" o "¿Está aumentando la temperatura?". Pero en el mundo real, todo está conectado. La presión del aceite podría bajar porque la temperatura subió, y ambos podrían ocurrir solo en coches que tienen un tipo específico de filtro de combustible. Si solo miras el aceite, te pierdes toda la historia. Este es el desafío que enfrentan los científicos al estudiar la enfermedad de Alzheimer. Tienen una montaña de datos: algunos números que se pueden medir en una escala (como las puntuaciones de las pruebas de memoria o el peso corporal), y algunas categorías que son simplemente "sí" o "no" (como tener la presión arterial alta o un marcador genético específico).

Durante mucho tiempo, los estadísticos tuvieron que elegir: o bien observar todos los números juntos, o bien observar todas las respuestas de sí/no juntas, pero rara vez ambas al mismo tiempo. Es como intentar entender una sinfonía escuchando solo los violines o solo los tambores, pero nunca la orquesta completa. El problema se vuelve más complicado porque la gente no sigue el mismo guion. Algunas personas con Alzheimer declinan lentamente, otras rápidamente, y algunas se mantienen estables durante años. Las herramientas matemáticas tradicionales suelen asumir que todos son solo una versión ligeramente diferente de la persona "promedio", lo cual oculta estas diferencias importantes. Este artículo presenta una nueva forma de escuchar a toda la orquesta a la vez, incluso cuando los instrumentos están tocando diferentes tipos de música.

La Nueva Herramienta: Una "Navaja Suiza" Estadística

Los autores de este artículo, Lindsay R. Salvati y Jungwun Lee, han construido una nueva herramienta estadística llamada Modelo de Perfil de Clase Latente Mixta (Mixed-LCPM, por sus siglas en inglés). Piensa en este modelo como un detective superinteligente que no solo busca pistas, sino que agrupa a las personas en equipos secretos basados en cómo cambian sus pistas a lo largo del tiempo.

En el mundo de la investigación del Alzheimer, los científicos cuentan con datos de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI). Esta es una colección masiva de información de 919 personas, seguidas durante 48 meses (aproximadamente 4 años). Cada pocos meses, estas personas realizaban pruebas de memoria (números continuos) y se les controlaba la presión arterial, el índice de masa corporal (IMC) y su estado de demencia (categorías de sí/no o alto/bajo).

La forma antigua de analizar estos datos era como intentar clasificar una bolsa mixta de canicas rojas y azules mirando solo las rojas y luego, por separado, las azules. Podrías perderte el hecho de que las canicas rojas que son pesadas siempre vienen acompañadas de las canicas azules que son brillantes. El nuevo modelo Mixed-LCPM observa las canicas rojas y azules simultáneamente. Se pregunta: "¿Quiénes son las personas cuyas puntuaciones de memoria caen mientras su presión arterial se mantiene alta? ¿Quiénes son las personas cuya memoria se mantiene estable a pesar de que tienen sobrepeso?".

Cómo Funciona el Detective: El Sistema de Dos Capas

El modelo utiliza un proceso ingenioso de dos pasos para encontrar estos grupos ocultos, que los autores llaman clases latentes y perfiles latentes.

La Instantánea (Clases Latentes): Imagina tomar una foto de todos en un momento determinado. El modelo mira esa foto y agrupa a las personas en "clases" basadas en cómo lucen en ese instante. Por ejemplo, una clase podría ser "Memoria Alta, Presión Arterial Baja", mientras que otra podría ser "Memoria Baja, Presión Arterial Alta".
La Película (Perfiles Latentes): Ahora, imagina ver una película de esas mismas personas durante seis años. El modelo observa cómo las personas pasan de una "clase" a otra. ¿Se mantienen en el grupo de "Memoria Alta" para siempre? ¿Saltan de "Memoria Baja" a "Memoria Alta" (improbable, pero posible matemáticamente)? ¿O derivan lentamente de "Saludable" a "Deteriorado"?

Al combinar estos dos pasos, el modelo encuentra trayectorias. No solo dice "La Persona A está enferma". Dice: "La Persona A pertenece a un grupo que comenzó sano, se mantuvo sano por un tiempo y luego empeoró repentinamente de una manera específica".

Lo Que Encontraron: Cinco Grupos, Seis Historias

Cuando los autores aplicaron esta herramienta a los datos de ADNI, descubrieron que los pacientes no eran simplemente una mancha de personas "empeorando". Se dividieron en cinco grupos distintos (clases latentes) basados en su mezcla de puntuaciones de memoria y riesgos de salud:

Grupo 1: Puntuaciones de memoria altas, bajo riesgo de presión arterial alta u obesidad. (El grupo "Saludable").
Grupo 2: Puntuaciones de memoria altas, pero alto riesgo de presión arterial alta y obesidad. (El grupo "Sano pero No Saludable").
Grupo 3: Problemas de memoria leves, alto riesgo de presión arterial alta y obesidad.
Grupo 4: Problemas de memoria leves, pero bajo riesgo de presión arterial alta y obesidad.
Grupo 5: Problemas de memoria severos en todos los aspectos, con altos riesgos de salud. (El grupo de "Deterioro Significativo").

Pero la verdadera magia ocurrió cuando observaron las trayectorias (las historias). Encontraron seis caminos diferentes que las personas tomaron a lo largo del tiempo:

Estable y Saludable: Personas que permanecieron en el Grupo 1 todo el tiempo.
Estable pero No Saludable: Personas que permanecieron en el Grupo 2 (buena memoria, mala salud) todo el tiempo.
Estable con Deterioro Leve y No Saludable: Personas que permanecieron en el Grupo 3.
Estable con Deterioro Leve y Saludable: Personas que permanecieron en el Grupo 4.
Los Deteriorados: Un pequeño grupo (aproximadamente el 4.5% de las personas) que comenzó en el Grupo 4 (deterioro leve, saludable) pero que, al final del estudio, casi con seguridad había pasado al Grupo 5 (deterioro severo).
El Deterioro Estable: Personas que permanecieron en los grupos de deterioro.

Por Qué Esto Importa: Ver lo Invisible

El artículo demuestra que si solo hubieran observado las puntuaciones de memoria (los números), habrían perdido una diferencia enorme. Por ejemplo, el grupo "Estable y Saludable" y el grupo "Estable pero No Saludable" tenían ambas excelentes puntuaciones de memoria. Si solo se hubiera mirado la memoria, parecerían el mismo grupo. Pero el nuevo modelo vio que uno tenía la presión arterial alta y el otro no.

Del mismo modo, dos grupos con problemas de memoria leves parecían iguales en las pruebas de memoria, pero uno estaba muy con sobrepeso y el otro no. Al ignorar los datos de salud de "sí/no", los investigadores habrían perdido estas diferencias cruciales.

Los autores también comprobaron cómo funcionaba su nueva herramienta utilizando simulaciones. Crearon datos falsos con respuestas conocidas y aplicaron su modelo a ellos. Los resultados mostraron que el modelo era muy bueno encontrando los grupos correctos, especialmente cuando tenían muchos datos (como 1,000 personas). Identificó correctamente los patrones el 95% de las veces, lo cual es un resultado muy sólido para este tipo de matemática compleja.

Los Límites y el Futuro

Los autores advierten que esto es un descubrimiento estadístico, no una cura médica. Encontraron que factores como la edad, el género, la educación y el número de alelos APOE4 (un marcador genético) estaban vinculados a en qué "historia" era probable que estuviera una persona. Por ejemplo, las personas mayores tenían una probabilidad ligeramente menor de estar en el grupo "Estable pero No Saludable" en comparación con el grupo "Estable y Saludable".

Sin embargo, el artículo señala algunos límites. La matemática es complicada; a veces la computadora se queda atascada en un "máximo local", que es como un excursionista que se queda atrapado en un pequeño valle pensando que es la cima de la montaña. Para solucionar esto, los autores ejecutaron el modelo 100 veces con diferentes puntos de partida para asegurarse de alcanzar la verdadera cima. También señalaron que su modelo asume que los datos faltantes (como una cita médica perdida) son aleatorios, lo que podría no ser siempre cierto en la vida real.

La Conclusión

Este artículo no nos dice todavía cómo detener el Alzheimer. En cambio, nos da unas gafas mejores. Antes, podrían haber visto una multitud de personas que se veían "un poco enfermas". Ahora, con el Mixed-LCPM, pueden ver que la multitud está compuesta en realidad por equipos distintos, cada uno con su propia historia única y su propio camino futuro. Esta claridad podría ayudar a los médicos en el futuro a seleccionar a los pacientes adecuados para los ensayos clínicos apropiados, asegurando que, cuando se pruebe un nuevo fármaco, se esté probando en un grupo de personas que son verdaderamente similares, en lugar de en una mezcla desordenada de diferentes historias.

Resumen Técnico: Un Análisis de Trayectoria Latente para Resultados Multivariados con Escalas Mixtas

Planteamiento del Problema
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por manifestaciones clínicas heterogéneas. Iniciativas a gran escala como la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI) generan conjuntos de datos longitudinales exhaustivos que contienen variables de tipos mixtos: medidas continuas (p. ej., puntuaciones cognitivas, biomarcadores) y elementos categóricos (p. ej., estado diagnóstico, comorbilidades). Analizar estas variables de forma concurrente es esencial para comprender la evolución de la enfermedad, pero presenta desafíos estadísticos significativos.

Los enfoques tradicionales, como los modelos de efectos mixtos, a menudo asumen una única trayectoria de media poblacional, lo que puede ocultar una heterogeneidad significativa en la progresión de la enfermedad. Si bien el Modelado de Mezclas de Crecimiento (GMM) identifica subgrupos latentes, los marcos estándar suelen estar limitados a resultados únicos o dependen de supuestos paramétricos respecto a los vectores de media y las matrices de varianza-covarianza. Si estas formas paramétricas están mal especificadas, las conclusiones pueden ser erróneas. Por el contrario, los enfoques no paramétricos como los Modelos de Perfiles de Clase Latente (LCPM) y los Modelos de Transición Latente (LTM) ofrecen flexibilidad, pero están restringidos a resultados categóricos, fallando al no poder acomodar mediciones continuas críticas para capturar el matiz de la progresión de la EA. Existe una brecha metodológica para modelar trayectorias conjuntas de resultados tanto continuos como categóricos simultáneamente sin imponer formas de trayectoria paramétricas rígidas.

Metodología
Para abordar esta brecha, los autores proponen el Modelo de Perfil de Clase Latente Mixto (Mixed-LCPM), una extensión del marco LCPM estándar.

Estructura del Modelo: El modelo utiliza una estructura latente de dos niveles:
1. Clases Latentes ( $C_t$ ): En cada punto temporal $t$ , un vector de variables latentes categóricas representa los patrones de respuesta de los sujetos. Estas clases resumen la distribución conjunta de los resultados observados (tanto continuos $Y_t$ como categóricos $Z_t$ ).
2. Perfiles Latentes ( $U$ ): Una variable latente categórica de nivel superior resume los patrones secuenciales de membresía de clase a lo largo del tiempo en $S$ perfiles de trayectoria representativos.
Supuestos Distribucionales:
- Resultados Continuos: Se modelan siguiendo una distribución normal multivariante con medias específicas de la clase ( $\mu_c$ ) y matrices de covarianza ( $\Sigma_c$ ).
- Resultados Categóricos: Se modelan mediante distribuciones multinomiales con probabilidades específicas de la clase ( $\pi_{pk|c}$ ).
- Independencia Condicional: El modelo asume que los resultados en un punto temporal específico son condicionalmente independientes dada la membresía de la clase latente en ese punto del tiempo. Además, las membresías de clase latente a través del tiempo son condicionalmente independientes dada la membresía del perfil latente.
Parametrización:
- Parámetros de Medición: Incluyen $\mu$ y $\Sigma$ para los resultados continuos, y $\pi$ para los resultados categóricos. Se asume que son invariantes en el tiempo para asegurar una interpretación consistente de las clases latentes a través de los periodos de tiempo.
- Parámetros Estructurales: Incluyen $\eta$ (probabilidades de transición entre perfiles y clases) y $\gamma$ (prevalencia de perfiles).
- Covariables: Las asociaciones entre las covariables a nivel de sujeto ( $x$ ) y la membresía del perfil latente se modelan mediante regresión logística multinomial.
Estimación: Los parámetros se estiman mediante la Máxima Verosimilitud (ML) vía el algoritmo de Esperanza-Maximización (EM).
- Paso E: Utiliza el algoritmo forward-backward para computar eficientemente las probabilidades a posteriori de las secuencias de clases latentes y las membresías de perfiles, abordando la complejidad computacional de las secuencias latentes de alta dimensión.
- Paso M: Actualiza los parámetros para maximizar la esperanza de la verosimilitud de los datos completos. Se utilizan soluciones de forma cerrada para los parámetros normales y multinomiales, mientras que se emplea el algoritmo de Newton-Raphson para los coeficientes de regresión ( $\beta$ ).
- Inferencia: Los errores estándar se derivan de la inversa de la matriz Hessiana de la verosimilitud de los datos observados. La selección del modelo (determinar el número de clases $K$ y perfiles $S$ ) se realiza utilizando el Criterio de Información Bayesiano (BIC).

Contribuciones Clave

Extensión Metodológica: El artículo extiende el marco LCPM para manejar resultados multivariados con escalas mixtas (continuas y categóricas), superando la limitación de los modelos de trayectoria no paramétricos existentes que solo admiten datos categóricos.
Flexibilidad No Paramétrica: A diferencia de los GMM paramétricos, el Mixed-LCPM no asume una forma funcional específica (p. ej., lineal, cuadrática) para la trayectoria. En su lugar, las trayectorias se caracterizan por los patrones secuenciales de membresía de clase latente, permitiendo la identificación de tendencias longitudinales más flexibles y basadas en los datos.
Modelado Conjunto: El enfoque modela simultáneamente las asociaciones entre tipos de variables en puntos temporales específicos y las correlaciones derivadas de las mediciones repetidas, proporcionando un marco unificado para datos longitudinales de escala mixta.
Implementación: Los autores proporcionan una implementación en R del método propuesto y lo validan mediante extensos estudios de simulación.

Resultados

Estudios de Simulación: Los autores realizaron simulaciones en cuatro escenarios variando la separación de clases (fuerte vs. débil) y el equilibrio de perfiles (igual vs. desigual) con tamaños de muestra de $N=250, 500, 1000$ $N = 250, 500, 1000$ .
- El estimador demostró un desempeño robusto con un sesgo estandarizado mínimo ($|Sbias| < 0.1$) y probabilidades de cobertura cercanas al nivel nominal de 0.95 para $N=1000$ .
- Las probabilidades de cobertura fueron sensibles al tamaño de la muestra, cayendo por debajo de 0.90 para $N=250$ , lo cual es consistente con la naturaleza asintótica de los errores estándar de los modelos de mezcla.
Aplicación ADNI: El método se aplicó a datos de ADNI ( $N=919$ $N = 919$ ) que involucran seis puntos temporales (desde la línea base hasta el mes 48).
- Clases Latentes: Se identificaron cinco clases distintas, diferenciando a los pacientes por su estado cognitivo (Normal, Deterioro Leve, Deterioro Significativo) y sus perfiles de riesgo vascular (Saludable vs. No Saludable con respecto a la Presión Arterial y el IMC).
- Trayectorias Latentes: Se identificaron seis perfiles de trayectoria distintos. Notablemente, el modelo distinguió entre grupos con trayectorias cognitivas similares pero diferentes perfiles de riesgo vascular (p. ej., "Cognición Estable y Salud Estable" frente a "Cognición Estable y Salud No Saludable").
- Asociaciones de Covariables: Se encontraron asociaciones significativas entre las covariables basales (Edad, Género, Educación, alelos APOE4) y la membresía de la trayectoria. Por ejemplo, una mayor edad se asoció con menores probabilidades de pertenecer al perfil "Normal y No Saludable" en comparación con el grupo de referencia "Normal y Saludable".

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma que el Mixed-LCPM propuesto ofrece una alternativa robusta y no paramétrica para analizar datos longitudinales complejos donde los resultados son una mezcla de variables continuas y categóricas. Al identificar subgrupos distintos basados en trayectorias conjuntas, el método revela la heterogeneidad en la progresión de la enfermedad que los análisis univariados o de un solo tipo de variable podrían ocultar.

Los autores enfatizan que, si bien el método identifica con éxito patrones representativos de resultados multivariados y sus asociaciones con covariables, los resultados presentados de la cohorte ADNI tienen la intención de ilustrar el enfoque estadístico más que de informar la toma de decisiones clínicas inmediatas. Reconocen limitaciones, incluyendo la dependencia del supuesto de Datos Perdidos al Azar (MAR) para el manejo de datos faltantes, y el costo computacional de la selección de modelos mediante búsqueda de cuadrícula (grid search). Las direcciones futuras sugeridas incluyen la extensión del modelo a datos agrupados y el abordaje de escenarios de Datos No Perdidos al Azar (MNAR) a través de marcos de modelado conjunto.