Machine Learning to Optimize Busulfan Exposure and Predict Survival in HSCT: Toward Personalized Dosing Strategies

Resumen Técnico: Aprendizaje Automático para Optimizar la Exposición a la Busulfano y Predecir la Supervivencia en el Trasplante de Células Hematopoyéticas Sustitutivas (HSCT)

Planteamiento del Problema
La busulfano es un agente de acondicionamiento crítico para el trasplante de células hematopoyéticas alogénicas (HSCT) con una ventana terapéutica estrecha. Aunque el monitoreo terapéutico de fármacos (TDM) y el modelado de dosificación de precisión informada por modelos (MIPD) han mejorado el logro de los objetivos, aún persisten brechas significativas. Las prácticas actuales suelen basarse en una dosis inicial fija de mg/kg, lo que no logra personalizar plenamente la terapia inicial. Además, la variabilidad intra-paciente impulsada por la saturación del aclaramiento complica la adaptación de la dosis, y no está claro si un objetivo de exposición acumulativa único (Área Bajo la Curva, AUC) es apropiado para todos los adultos o si la exposición tolerable depende de la función orgánica basal. Adicionalmente, se ha demostrado que el AUC acumulativo por sí solo es un predictor débil de la supervivencia, lo que sugiere que otras métricas, como la concentración máxima ($C_{max}$), y factores específicos del paciente pueden ser críticos.

Metodología
Este estudio retrospectivo exploratorio, de un solo centro, analizó datos de 71 pacientes adultos que recibieron acondicionamiento con busulfano intravenoso de dosis alta entre 2015 y 2022. El estudio empleó un enfoque de aprendizaje automático (ML) de múltiples etapas utilizando el marco H2O para abordar tres objetivos específicos:

1. Predicción de la Supervivencia: Los autores desarrollaron modelos para predecir la supervivencia a un año. Compararon la regresión logística univariante, la regresión logística multivariante (con selección paso a paso, LASSO y Ridge) y algoritmos basados en árboles (Random Forest y Gradient Boosting Machines). El rendimiento se evaluó mediante AUC-ROC, AUC-PR, sensibilidad, especificidad y valores SHAP (SHapley Additive exPlanations) para la interpretabilidad.
2. Predicción de la Exposición: Se construyeron dos modelos para predecir la farmacocinética de la busulfano antes de la primera dosis:
   • Un Modelo de Predicción de Aclaramiento utilizando variables basales (edad, peso, BSA, ferritina, exposición previa).
   • Un Modelo de Predicción Directa de AUC utilizando variables basales y la dosis administrada.
     Estos se compararon con la dosificación estándar de mg/kg seguida de la adaptación bayesiana.

Las variables de entrada clave incluyeron albúmina basal, tasa de filtración glomerular (GFR), bilirrubina, $\gamma$-GT, ferritina, superficie corporal (BSA) y peso.

Resultos Clave

• Predicción de la Supervivencia:

  • El análisis univariante del AUC acumulativo mostró un poder predictivo pobre (AUC-ROC: 0.56).
  • La regresión logística multivariante mejoró el rendimiento (AUC-ROC: 0.74), identificando la albúmina, el GFR y la bilirrubina como predictores significativos.
  • Los modelos basados en árboles (Random Forest y GBM) alcanzaron el mayor rendimiento (AUC-ROC: 0.80; AUC-PR: 0.75).
  • Hallazgos Clave: El análisis SHAP reveló una relación en forma de U entre el AUC acumulativo y la supervivencia, indicando que tanto la subexposición como la sobreexposición aumentan el riesgo de mortalidad. Crucialmente, los modelos identificaron que el umbral de exposición tolerable es específico de cada paciente:
    • Los pacientes con albúmina $\ge$ 40 g/L toleraron exposiciones acumulativas de hasta ~90.5 mg·h/L (22,000 µM·min).
    • Los pacientes con albúmina < 40 g/L mostraron un aumento brusco de la mortalidad más allá de ~66 mg·h/L (16,000 µM·min).
  • La concentración máxima ($C_{max}$) fue identificada como un predictor complementario al AUC acumulativo, capturando el riesgo de sobreexposición aguda de forma independiente.

• Predicción de la Exposición y el Aclaramiento:

  • El modelo de aclaramiento de Random Forest logró un Error Cuadrático Medio (RMSE) de 2.2 L/h.
  • El modelo de predicción directa de AUC superó la estrategia clínica estándar (mg/kg + ajuste bayesiano). El modelo de ML logró un RMSE de 850 µM·min para la primera dosis en comparación con los 1,200 µM·min del método estándar ($p < 0.05$).
  • El análisis SHAP confirmó que un mayor peso, BSA y edad aumentaban el aclaramiento, mientras que una mayor ferritina y exposición previa lo reducían.

• Simulación de Dosificación Personalizada:

  • El modelo de dosificación guiado por ML demostró una alta precisión en las simulaciones retrospectivas, con un error absoluto medio de 0.13 mg/kg en comparación con las dosis de PK de la población de referencia.
  • Para los pacientes que fueron sobreexpuestos retrospectivamente (>120% del objetivo), el modelo habría recomendado una dosis media un 15.2% menor.
  • Para los pacientes subexpuestos (<80% del objetivo), el modelo habría recomendado una dosis un 10.2% mayor.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que la integración del aprendizaje automático con los enfoques de farmacocinética (PK) existentes puede refinar la dosificación inicial de la busulfano de dosis alta y mejorar la predicción de los resultados clínicos. El estudio demuestra que:

1. Objetivos Personalizados: Un objetivo de AUC acumulativo único y universal es probablemente subóptimo; los niveles de exposición seguros dependen de la función orgánica basal (específicamente albúmina y GFR).
2. Superioridad en la Dosificación Inicial: Los modelos de ML que utilizan variables clínicas basales pueden predecir la exposición y el aclaramiento de la busulfano con mayor precisión que la dosificación estándar de mg/kg, reduendo potencialmente el riesgo de sobreexposición o subexposición temprana antes de que los datos de TDM estén disponibles.
3. Rol Complementario: Se propone que estos modelos no son un reemplazo para el MIPD establecido y la adaptación bayesiana, sino una capa complementaria para apoyar a los clínicos en la identificación de pacientes de alto riesgo y el refinamiento de las dosis iniciales.

Limitaciones y Direcciones Futuras
El artículo señala explícitamente que estos hallazgos son generadores de hipótesis debido a la naturaleza retrospectiva y de un solo centro del estudio (n=71), lo que conlleva un riesgo de sobreajuste (overfitting). La falta de una cohorte de validación externa independiente y la heterogeneidad de los objetivos de AUC entre diferentes protocolos de acondicionamiento limitan la generalizabilidad. Los autores concluyen que se requiere una validación prospectiva y multicéntrica antes de que estos modelos puedan implementarse en la práctica clínica rutinaria.