Machine Learning to Optimize Busulfan Exposure and Predict Survival in HSCT: Toward Personalized Dosing Strategies

Technische Samenvatting: Machine Learning voor de Optimalisatie van Busulfan-expositie en het Voorspellen van Overleving bij HSCT

Probleemstelling
Busulfan is een cruciaal conditioneringsmiddel voor allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) met een nauw therapeutisch venster. Hoewel therapeutische medicatiebewaking (TDM) en model-geïnformeerde precisiedosering (MIPD) de doelbereikking hebben verbeterd, blijven er significante hiaten bestaan. De huidige praktijk leunt vaak op een vaste startdosis in mg/kg, wat niet volledig in staat is om de initiële therapie te personaliseren. Bovendien compliceert de intra-patiënt variabiliteit, gedreven door verzadiging van de klaring, de dosisadaptatie, en het blijft onduidelijk of een enkel cumulatief blootstellingsdoel (Area Under the Curve, AUC) geschikt is voor alle volwassenen of dat een tolerabele expositie afhankelijk is van de basale orgaanfunctie. Daarnaast is het cumulatieve AUC alleen een zwakke voorspeller gebleken voor overleving, wat suggereert dat andere metrieken, zoals de piekconcentratie ($C_{max}$), en patiëntspecifieke factoren cruciaal kunnen zijn.

Methodologie
Deze exploratieve, monocentrische retrospectieve studie analyseerde gegevens van 7ij volwassen patiënten die tussen 2015 en 2022 een hooggedoseerde intraveneuze busulfan-conditionering ontvingen. De studie maakte gebruik van een multi-stage machine learning (ML) benadering binnen het H2O-framework om drie specifieke doelstellingen te adresseren:

1. Voorspelling van Overleving: De auteurs ontwikkelden modellen om de éénjaarsoverleving te voorspellen. Ze vergeleken univariate logistische regressie, multivariabele logistische regressie (met stepwise selectie, LASSO en Ridge), en boomstructuur-algoritmen (Random Forest en Gradient Boosting Machines). Prestaties werden geëvalueerd met behulp van AUC-ROC, AUC-PR, sensitiviteit, specificiteit en SHAP (SHapley Additive exPlanations) waarden voor interpreteerbaarheid.
2. Expositie-voorspelling: Er werden twee modellen geconstrueerd om de busulfan-farmacokinetiek vóór de eerste dosis te voorspellen:
   • Een Klaring-voorspellingsmodel gebruikmakend van baseline variabelen (leeftijd, gewicht, BSA, ferritine, eerdere blootstelling).
   • Een Direct AUC-voorspellingsmodel gebruikmakend van baseline variabelen en de toegediende dosis.
     Deze werden vergeleken met standaard mg/kg dosering gevolgd door Bayesiaanse adaptatie.

Belangrijke inputvariabelen waren onder meer baseline albumine, glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), bilirubine, $\gamma$-GT, ferritine, lichaamsoppervlak (BSA) en gewicht.

Belangrijkste Resultaten

• Overlevingsvoorspelling:

  • Univariante analyse van de cumulatieve AUC leverde een zwak voorspellend vermogen op (AUC-ROC: 0,56).
  • Multivariabele logistische regressie verbeterde de prestaties (AUC-ROC: 0,74) en identificeerde albumine, GFR en bilirubine als significante voorspellers.
  • Boomstructuur-modellen (Random Forest en GBM) bereikten de hoogste prestaties (AUC-ROC: 0,80; AUC-PR: 0,75).
  • Kernbevindingen: SHAP-analyse onthulde een U-vormige relatie tussen cumulatieve AUC en overleving, wat aangeeft dat zowel onder- als overblootstelling het mortaliteitsrisico vergroten. Cruciaal was dat de modellen identificeerden dat de tolerabele blootstellingsdrempel patiëntspecifiek is:
    • Patiënten met albumine $\ge$ 40 g/L tolereerden cumulatieve exposities tot ongeveer ~90,5 mg·h/L (22.000 µM·min).
    • Patiënten met albumine < 40 g/L vertoonden een scherpe toename in mortaliteit boven de ~66 mg·h/L (16.000 µM·min).
  • Piekconcentratie ($C_{max}$) werd geïdentificeerd als een complementaire voorspeller voor cumulatieve AUC, waarbij het risico op acute overblootstelling onafhankelijk vastlegt.

• Expositie- en Klaring-voorspelling:

  • Het Random Forest klaring-model bereikte een Root Mean Square Error (RMSE) van 2,2 L/h.
  • Het directe AUC-voorspellingsmodel presteerde beter dan de standaard klinische strategie (mg/kg + Bayesiaanse aanpassing). Het ML-model bereikte een RMSE van 850 µM·min voor de eerste dosis vergeleken met 1.200 µM·min voor de standaardmethode ($p < 0,05$).
  • SHAP-analyse bevestigde dat een hoger gewicht, BSA en leeftijd de klaring verhoogden, terwijl een hoger ferritine en eerdere blootstelling deze verlaagden.

• Simulatie van Gepersonaliseerde Dosering:

  • Het ML-gestuurde doseringsmodel vertoonde een hoge nauwkeurigheid in retrospectieve simulaties, met een gemiddelde absolute fout van 0,13 mg/kg vergeleken met referentie populatie PK-doses.
  • Voor patiënten die retrospectief overblootsteld waren (>120% van de doelstelling), zou het model een mediane dosis 15,2% lager hebben aanbevolen.
  • Voor onderblootstelde patiënten (<80% van de doelstelling) zou het model een dosis 10,2% hoger hebben aanbevolen.

Significantie en Claims
De auteurs beweren dat het integreren van machine learning met bestaande farmacokinetische (PK) benaderingen de initiële dosering van hooggedoseerde busulfan kan verfijnen en de voorspelling van klinische uitkomsten kan verbeteren. De studie toont aan dat:

1. Gepersonaliseerde Doelstellingen: Een enkel, universeel cumulatief AUC-doel waarschijnlijk suboptimaal is; veilige exposieniveaus zijn afhankelijk van de basale orgaanfunctie (specifiek albumine en GFR).
2. Superieure Initiële Dosering: ML-modellen die gebruikmaken van baseline klinische variabelen kunnen busulfan-expositie en klaring nauwkeuriger voorspellen dan standaard mg/kg dosering, wat potentieel het risico op vroege over- of onderblootstelling vermindert voordat TDM-gegevens beschikbaar zijn.
3. Complementaire Rol: Deze modellen worden voorgesteld, niet als vervanging voor gevestigde MIPD en Bayesiaanse adaptatie, maar als een complementaire laag om clinici te ondersteunen bij het identificeren van hoogrisicopatiënten en het verfijnen van startdoseringen.

Beperkingen en Toekomstige Richtingen
De paper merkt expliciet op dat deze bevindingen hypothetisch van aard zijn vanwege de retrospectieve, monocentrische aard van de studie (n=71), wat een risico op overfitting met zich meebrengt. Het gebrek aan een onafhankelijke externe validatiecohort en de heterogeniteit van doel-AUC's over verschillende conditioneringsprotocollen heen beperken de generaliseerbaarheid. De auteurs concluderen dat prospectieve, multicentrische validatie vereist is voordat deze modellen in de routine klinische praktijk kunnen worden geïmplementeerd.