Machine Learning to Optimize Busulfan Exposure and Predict Survival in HSCT: Toward Personalized Dosing Strategies

Resumo Técnico: Aprendizado de Máquina para Otimizar a Exposição à Busulfana e Predizer a Sobrevivência em HSCT

Definição do Problema
A busulfana é um agente de condicionamento crítico para o transplante de células hematopoiéticas alogênicas (HCT), possuindo uma janela terapêutica estreita. Embora o monitoramento terapêutico de fármacos (TDM) e a dosagem de precisão informada por modelos (MIPD) tenham melhorado o alcance do alvo, lacunas significativas permanecem. As práticas atuais frequentemente dependem de uma dose inicial fixa de mg/kg, o que falha em personalizar totalmente a terapia inicial. Além disso, a variabilidade intra-paciente impulsionada pela saturação do clearance complica a adaptação da dose, e permanece incerto se um alvo de exposição cumulativa único (Área Sob a Curva, AUC) é apropriado para todos os adultos ou se a exposição tolerável depende da função orgânica basal. Adicionalmente, a AUC cumulativa isolada provou ser um preditor fraco de sobrevivência, sugerindo que outras métricas, como a concentração de pico ($C_{max}$), e fatores específicos do paciente podem ser críticos.

Metodologia
Este estudo retrospectivo exploratório, de centro único, analisou dados de 71 pacientes adultos que receberam condicionamento com busulfana intravenosa de alta dose entre 2015 e 2022. O estudo empregou uma abordagem de aprendizado de máquina (ML) de múltiplos estágios utilizando o framework H2O para abordar três objetivos específicos:

1. Predição de Sobrevivência: Os autores desenvolveram modelos para predizer a sobrevivência de um ano. Eles compararam a regressão logística univariada, a regressão logística multivariável (com seleção stepwise, LASSO e Ridge) e algoritmos baseados em árvores (Random Forest e Gradient Boosting Machines). O desempenho foi avaliado usando AUC-ROC, AUC-PR, sensibilidade, especificidade e valores SHAP (SHapley Additive exPlanations) para interpretabilidade.
2. Predição de Exposição: Dois modelos foram construídos para predizer a farmacocinética da busulfana antes da primeira dose:
   • Um Modelo de Predição de Clearance usando variáveis basais (idade, peso, BSA, ferritina, exposição prévia).
   • Um Modelo de Predição Direta de AUC usando variáveis basais e a dose administrada.
     Estes foram comparados à dosagem padrão de mg/kg seguida de adaptação Bayesiana.

As principais variáveis de entrada incluíram albumina basal, taxa de filtração glomerular (GFR), bilirrubina, $\gamma$-GT, ferritina, área de superfície corporal (BSA) e peso.

Principais Resultados

• Predição de Sobrevivência:

  • A análise univariada da AUC cumulativa apresentou baixo poder preditivo (AUC-ROC: 0,56).
  • A regressão logística multivariável melhorou o desempenho (AUC-ROC: 0,74), identificando albumina, GFR e bilirrubina como preditores significativos.
  • Modelos baseados em árvores (Random Forest e GBM) alcançaram o maior desempenho (AUC-ROC: 0,80; AUC-PR: 0,75).
  • Principais Achados: A análise SHAP revelou uma relação em forma de U entre a AUC cumulativa e a sobrevivência, indicando que tanto a subexposição quanto a superexposição aumentam o risco de mortalidade. Crucialmente, os modelos identificaram que o limiar de exposição tolerável é específico do paciente:
    • Pacientes com albumina $\ge$ 40 g/L toleraram exposições cumulativas de até ~90,5 mg·h/L (22.000 µM·min).
    • Pacientes com albumina < 40 g/L apresentaram um aumento acentuado na mortalidade além de ~66 mg·h/L (16.000 µM·min).
  • A concentração de pico ($C_{max}$) foi identificada como um preditor complementar à AUC cumulativa, capturando o risco de superexposição aguda de forma independente.

• Predição de Exposição e Clearance:

  • O modelo de Random Forest para clearance alcançou um Erro Quadrático Médio (RMSE) de 2,2 L/h.
  • O modelo de predição direta de AUC superou a estratégia clínica padrão (mg/kg + ajuste Bayesiano). O modelo de ML alcançou um RMSE de 850 µM·min para a primeira dose, comparado a 1.200 µM·min para o método padrão ($p < 0,05$).
  • A análise SHAP confirmou que maior peso, BSA e idade aumentaram o clearance, enquanto maior ferritina e exposição prévia o reduziram.

• Simulação de Dosagem Personalizada:

  • O modelo de dosagem guiado por ML demonstrou alta precisão em simulações retrospectivas, com um erro absoluto médio de 0,13 mg/kg em comparação com as doses de referência da farmacocinética populacional.
  • Para pacientes que foram retrospectivamente superexpostos (>120% do alvo), o modelo teria recomendado uma dose mediana 15,2% menor.
  • Para pacientes subexpostos (<80% do alvo), o modelo teria recomendado uma dose 10,2% maior.

Significância e Alegações
Os autores alegam que a integração do aprendizado de máquina com as abordagens farmacocinéticas (PK) existentes pode refinar a dosagem inicial de busulfana de alta dose e melhorar a predição de desfechos clínicos. O estudo demonstra que:

1. Alvos Personalizados: Um alvo de AUC cumulativa único e universal é provavelmente subótimo; os níveis de exposição seguros dependem da função orgânica basal (especificamente albumina e GFR).
2. Dosagem Inicial Superior: Modelos de ML utilizando variáveis clínicas basais podem predizer a exposição e o clearance da busulfana de forma mais precisa do que a dosagem padrão de mg/kg, potencialmente reduzindo o risco de superexposição ou subexposição precoce antes que os dados de TDM estejam disponíveis.
3. Papel Complementar: Propõe-se que estes modelos não sejam um substituto para o MIPD estabelecido e a adaptação Bayesiana, mas sim uma camada complementar para apoiar os clínicos na identificação de pacientes de alto risco e no refinamento das doses iniciais.

Limitações e Direções Futuras
O artigo observa explicitamente que estes achados são geradores de hipóteses devido à natureza retrospectiva e de centro único do estudo (n=71), o que acarreta risco de sobreajuste (overfitting). A falta de uma coorte de validação externa independente e a heterogeneidade dos alvos de AUC entre diferentes protocolos de condicionamento limitam a generalização. Os autores concluem que a validação prospectiva e multicêntrica é necessária antes que estes modelos possam ser implementados na prática clínica rotineira.