Esketamine for treatment-resistant depression: Comparing two maintenance schedules in an observational real-world study

Resumen Técnico: Escetamina para la Depresión Resistente al Tratamiento: Comparación de Dos Esquemas de Mantenimiento en un Estudio Observacional del Mundo Real

Planteamiento del Problema
La depresión resistente al tratamiento (DRT) impone una carga clínica y socioeconómica sustancial, caracterizada por altas tasas de hospitalización, un elevado riesgo de suicidio y deterioro funcional. Si bien la escetamina intranasal ha demostrado eficacia en ensayos clínicos y entornos del mundo real para la reducción rápida de los síntomas, la evidencia sobre el esquema de mantenimiento óptimo sigue siendo limitada. Las recomendaciones actuales de la etiqueta sugieren individualizar la dosificación de mantenimiento a la frecuencia más baja que mantenga la respuesta, sin embargo, las prácticas en el mundo real varían significamente entre estrategias "con carga frontal" (concentración de sesiones al inicio) y estrategias "espaciadas" (extensión progresiva de los intervalos). Existe una falta de comparación sistemática entre estas estrategias de mantenimiento comunes para determinar si la frecuencia de dosificación impacta las trayectorias de los síntomas depresivos a largo plazo. Además, estudios observacionales previos han dependido a menudo exclusivamente de instrumentos de calificación clínica o de autoinforme, en lugar de integrar ambas perspectivas dentro de la misma cohorte.

Metodología
Este estudio fue un análisis observacional retrospectivo de un solo centro realizado en el Hospital Universitario de Psiquiatría de Zúrich, Suiza, que involucró a 65 adultos con DRT tratados entre enero de 2021 y abril de 2025.

• Participantes: Los pacientes cumplían con los criterios de la CIE-10 para un episodio depresivo y habían fallado al menos dos ensayos adecuados de antidepresivos más terapia de aumento. Los criterios de exclusión incluyeron hipertensión no controlada, antecedentes de accidente cerebrovascular/aneurisma, hemorragia intracraneal y embarazo.
• Protocolo de Tratamiento: Todos los pacientes se sometieron a una fase de inducción de ocho sesiones de escetamina intranasal durante cuatro semanas (56 mg para la primera sesión, 84 mg en las posteriores). Los pacientes que mostraron beneficio clínico (reducción de la CGI-I ≥2 puntos) procedieron al mantenimiento.
• Esquemas de Mantenimiento: La asignación al mantenimiento se basó en la disponibilidad clínica en lugar de la aleatorización.
  • Esquema 1 (MS1): Cuatro sesiones adicionales administradas una vez por semana (sesiones 9–12).
  • Esquema 2 (MS2): Cuatro sesiones adicionales administradas en intervalos progresivamente crecientes (1, 2, 3 y 6 semanas), abarcando un periodo de 12 semanas.
• Medidas: Los síntomas depresivos se evaluaron mediante la escala de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS), calificada por el clínico, y el Inventario de Depresión de Beck-II (BDI), de autoinforme, inmediatamente antes de cada administración. La respuesta se definió como una reducción ≥50% desde el inicio; la remisión se definió como MADRS ≤12 o BDI ≤13.
• Análisis Estadístico: Los análisis fueron exploratorios. Los cambios en la fase de inducción se evaluaron mediante pruebas t pareadas. La fase de mantenimiento utilizó modelos lineales de efectos mixtos para comparar los esquemas a través de los puntos temporales (T8–T11), ajustando por pacientes como interceptos aleatorios. Los análisis de sensibilidad incluyeron modelos de casos completos y ANCOVA comparando las puntuaciones al final del tratamiento ajustadas por el valor basal.

Contribuciones Clave

• Evaluación de Perspectiva Dual: El estudio integra resultados calificados por el clínico (MADRS) y reportados por el paciente (BDI) dentro de una misma cohorte del mundo real, abordando un vacío en la literatura previa.
• Comparación de Mantenimiento en el Mundo Real: Proporciona una de las pocas comparaciones directas entre dos estrategias distintas de programación de mantenimiento (carga frontal vs. espaciada) en un entorno clínico de rutina, yendo más allá de las condiciones controladas de los ensayos aleatorizados.
• Análisis de Trayectoria Longitudinal: El estudio rastrea las trayectorias de los síntomas a través de un periodo de observación de 16 semanas, capturando la naturaleza dinámica de la respuesta, la remisión y la recaída durante la fase de mantenimiento.

Resultados

• Fase de Inducción: Los síntomas depresivos disminuyeron significativamente durante la fase de inducción en ambas escalas. La puntuación media de MADRS cayó de 25.46 a 17.72 (Cohen's d = 1.03), y la puntuación media de BDI cayó de 30.97 a 23.60 (Cohen's d = 0.72). Las tasas de respuesta al final de la inducción fueron del 21.1% para ambas escalas, con tasas de remisión de 22.8% (MADRS) y 21.1% (BDI).
• Fase de Mantenimiento: No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre MS1 y MS2 con respecto a las trayectorias de los síntomas depresivos en la MADRS o el BDI.
  • MADRS: Los efectos principales del punto temporal (p = .711), el esquema (p = .593) y la interacción (p = .098) no fueron significativos.
  • BDI: Los efectos principales del punto temporal (p = .443), el esquema (p = .954) y la interacción (p = .184) no fueron significativos.
  • Resultados: Entre los completadores del tratamiento (n=51), las tasas de respuesta aumentaron al 35.3% (MADRS) y 26.0% (BDI), mientras que las tasas de remisión alcanzaron el 31.4% (MADRS) y 38.0% (BDI).
• Atrición: La atrición durante la fase de mantenimiento de 12 semanas fue baja (7/58 pacientes) sin diferencia estadísticamente significativa entre los esquemas (7.7% para MS1 vs. 21.1% para MS2; p = .20), aunque el riesgo relativo de abandono en MS2 fue numéricamente superior (2.74).
• Patrones de Trayectoria: La mejora de los síntomas fue más pronunciada al inicio del tratamiento. Las puntuaciones de BDI se estancaron alrededor de la quinta sesión, mientras que las puntuaciones de MADRS continuaron disminuyendo, lo que sugiere que las calificaciones clínicas pueden ser más sensibles a los cambios graduales.

Significancia y Afirmaciones
Los autores concluyen que la escetamina está asociada con reducciones significativas en los síntomas depresivos durante la fase de inducción en una población del mundo real con DRT. Crucialmente, el estudio encontró que no hay evidencia de que el tiempo de los intervalos de dosificación de mantenimiento (semanal vs. espaciado) altere significativamente las trayectorias de los síntomas depresivos.

El artículo postula que estos hallazgos sugieren que los intervalos de dosificación de mantenimiento pueden programarse de manera flexible para alinearse con las preferencias del paciente, las necesidades clínicas y las restricciones de recursos sin una pérdida de eficacia. Esto respalda las prácticas de rutina actuales donde los intervalos de dosificación se alargan progresivamente a medida que los pacientes se estabilizan. Los autores enfatizan que la escetamina no debe interrumpirse prematuramente en respondedores parciales, ya que la respuesta y la remisión continuaron aumentando a lo largo del periodo de mantenimiento.

Sin embargo, los autores mantienen un tono modesto respecto a sus afirmaciones. Expresan explícitamente que, debido al diseño retrospectivo y observacional, la ausencia de aleatorización, el pequeño tamaño de la muestra (particularmente en el grupo MS2) y la falta de un análisis de potencia a priori, los resultados deben interpretarse con considerable cautela. Aclaran que la ausencia de diferencias significativas no debe interpretarse como evidencia definitiva de equivalencia. El estudio se describe como "generador de hipótesis", y los autores llaman a realizar ensayos prospectivos y aleatorizados con muestras más grandes y seguimientos más largos para confirmar estos hallazgos y establecer estrategias de mantenimiento óptimas.