Esketamine for treatment-resistant depression: Comparing two maintenance schedules in an observational real-world study

Resumo Técnico: Escetamina para Depressão Resistente ao Tratamento: Comparando Dois Esquemas de Manutenção em um Estudo Observacional de Mundo Real

Definição do Problema
A depressão resistente ao tratamento (DRT) impõe um ônus clínico e socioeconômico substancial, caracterizado por altas taxas de hospitalização, risco elevado de suicídio e comprometimento funcional. Embora a esketamina intranasal tenha demonstrado eficácia em ensaios clínicos e cenários de mundo real para a redução rápida dos sintomas, as evidências relativas ao cronograma de manutenção ideal permanecem limitadas. As recomendações atuais de rotulagem sugerem a individualização da dosagem de manutenção para a frequência mais baixa que mantenha a resposta, contudo, as práticas do mundo real variam significativamente entre estratégias "front-loaded" (concentrando sessões precocemente) e estratégias "espaçadas" (estendendo progressivamente os intervalos). Há uma falta de comparação sistemática entre essas estratégias de manutenção comuns para determinar se a frequência de dosagem impacta as trajetórias de longo prazo dos sintomas depressivos. Além disso, estudos observacionais anteriores frequentemente basearam-se exclusivamente em instrumentos avaliados pelo clínico ou autorrelato, em vez de integrar ambas as perspectivas dentro do mesmo coorte.

Metodologia
Este estudo foi uma análise observacional retrospectiva de centro único, realizada no Hospital Universitário de Psiquiatria de Zurique, Suíça, envolvendo 65 adultos com DRT tratados entre janeiro de 2021 e abril de 2025.

• Participantes: Os pacientes preencheram os critérios do CID-10 para um episódio depressivo e falharam em pelo menos dois tratamentos adequados com antidepressivos mais terapia de aumento. Os critérios de exclusão incluíram hipertensão não controlada, histórico de acidente vascular cerebral/aneurisma, hemorragia intracraniana e gravidez.
• Protocolo de Tratamento: Todos os pacientes passaram por uma fase de indução de oito sessões de esketamina intranasal ao longo de quatro semanas (56 mg na primeira sessão, 84 mg nas demais). Pacientes que apresentaram benefício clínico (redução no CGI-I ≥2 pontos) prosseguiram para a manutenção.
• Esquemas de Manutenção: A alocação para a manutenção baseou-se na disponibilidade clínica, em vez de randomização.
  • Esquema 1 (MS1): Quatro sessões adicionais administradas uma vez por semana (sessões 9–12).
  • Esquema 2 (MS2): Quatro sessões adicionais administradas em intervalos progressivamente crescentes (1, 2, 3 e 6 semanas), abrangendo um período de 12 semanas.
• Medidas: Os sintomas depressivos foram avaliados pela escala de depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS), avaliada pelo clínico, e pelo Inventário de Depressão de Beck-II (BDI), de autorrelato, imediatamente antes de cada administração. A resposta foi definida como uma redução ≥50% em relação ao baseline; a remissão foi definida como MADRS ≤12 ou BDI ≤13.
• Análise Estatística: As análises foram exploratórias. As mudanças na fase de indução foram avaliadas via testes t pareados. A fase de manutenção utilizou modelos lineares de efeitos mistos para comparar os esquemas através dos pontos temporais (T8–T11), ajustando os pacientes como interceptos aleatórios. Análises de sensibilidade incluíram modelos de caso completo e ANCOVA comparando as pontuações ao final do tratamento ajustadas pelo baseline.

Principais Contribuições

• Avaliação de Dupla Perspectiva: O estudo integra resultados avaliados pelo clínico (MADRS) e relatados pelo paciente (BDI) dentro de um único coorte de mundo real, abordando uma lacuna na literatura anterior.
• Comparação de Manutenção no Mundo Real: Fornece uma das poucas comparações diretas entre duas distintas estratégias de cronograma de manutenção (front-loaded vs. espaçada) em um ambiente clínico de rotina, indo além das condições controladas de ensaios randomizados.
• Análise de Trajetória Longitudinal: O estudo rastreia trajetórias de sintomas através de um período de observação de 16 semanas, capturando a natureza dinâmica da resposta, remissão e recaída durante a fase de manutenção.

Resultados

• Fase de Indução: Os sintomas depressivos diminuíram significativamente durante a fase de indução em ambas as escalas. A pontuação média da MADRS caiu de 25,46 para 17,72 (Cohen's d = 1,03), e a pontuação média do BDI caiu de 30,97 para 23,60 (Cohen's d = 0,72). As taxas de resposta ao final da indução foram de 21,1% para ambas as escalas, com taxas de remissão de 22,8% (MADRS) e 21,1% (BDI).
• Fase de Manutenção: Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre o MS1 e o MS2 em relação às trajetórias de sintomas depressivos tanto na MADRS quanto no BDI.
  • MADRS: Efeitos principais do ponto temporal (p = .711), do esquema (p = .593) e da interação (p = .098) foram não significativos.
  • BDI: Efeitos principais do ponto temporal (p = .443), do esquema (p = .954) e da interação (p = .184) foram não significativos.
  • Desfechos: Entre os completadores do tratamento (n=51), as taxas de resposta aumentaram para 35,3% (MADS) e 26,0% (BDI), enquanto as taxas de remissão atingiram 31,4% (MADRS) e 38,0% (BDI).
• Atrito: O atrito durante a fase de manutenção de 12 semanas foi baixo (7/58 pacientes) sem diferença estatisticamente significativa entre os esquemas (7,7% para MS1 vs. 21,1% para MS2; p = .20), embora o risco relativo de abandono no MS2 tenha sido numericamente superior (2,74).
• Padrões de Trajetória: A melhora dos sintomas foi mais pronunciada no início do tratamento. As pontuações do BDI estabilizaram em torno da quinta sessão, enquanto as pontuações da MADRS continuaram a declinar, sugerindo que as avaliações clínicas podem ser mais sensíveis a mudanças graduais.

Significância e Alegações
Os autores concluem que a esketamina está associada a reduções significativas nos sintomas depressivos durante a fase de indução em uma população de mundo real com DRT. Crucialmente, o estudo descobriu que o tempo dos intervalos de dosagem de manutenção (semanal vs. espaçada) não altera significativamente as trajetórias de sintomas depressivos.

O artigo postula que esses achados sugerem que os intervalos de dosagem de manutenção podem ser agendados de forma flexível para alinhar-se com as preferências dos pacientes, necessidades clínicas e restrições de recursos sem perda de eficácia. Isso apoia as práticas rotineiras atuais, onde os intervalos de dosagem são progressivamente alongados conforme os pacientes se estabilizam. Os autores enfatizam que a esketamina não deve ser descontinuada prematuramente em respondedores parciais, pois a resposta e as taxas de remissão continuaram a aumentar ao longo do período de manutenção.

No entanto, os autores mantêm um tom modesto em relação às suas alegações. Eles declaram explicitamente que, devido ao design observacional retrospectivo, à ausência de randomização, ao pequeno tamanho da amostra (particularmente no grupo MS2) e à falta de análise de poder a priori, os resultados devem ser interpretados com considerável cautela. Eles esclarecem que a ausência de diferenças significativas não deve ser interpretada como evidência definitiva de equivalência. O estudo é descrito como "gerador de hipóteses", e os autores defendem a necessidade de ensaios prospectivos e randomizados com amostras maiores e acompanhamento mais longo para confirmar esses achados e estabelecer estratégias de manutenção ideais.