Esketamine for treatment-resistant depression: Comparing two maintenance schedules in an observational real-world study

Technische Samenvatting: Esketamine voor therapieresistente depressie: het vergelijken van twee onderhoudsschema's in een observationele real-world studie

Probleemstelling
Therapieresistente depressie (TRD) vormt een aanzienlijke klinische en sociaaleconomische last, gekenmerkt door hoge hospitalisatiecijfers, een verhoogd suïciderisico en functionele beperkingen. Hoewel intranasale esketamine in klinische trials en in de dagelijkse praktijk (real-world settings) effectiviteit heeft getoond bij het induceren van snelle symptoomreductie, blijft het bewijs met betrekking tot de optimale onderhoudsschema's beperkt. De huidige labelaanbevelingen suggereren het individualiseren van de onderhoudsdosering naar de laagste frequentie die het respons behoudt, maar de praktijk in de echte wereld varieert aanzienlijk tussen "front-loaded" strategieën (het concentreren van sessies in de vroege fase) en "gespaarde" strategieën (het progressief verlengen van de intervallen). Er is een gebrek aan systematische vergelijking tussen deze veelvoorkomende onderhoudsstrategieën om te bepalen of de doseringsfrequentie invloed heeft op de langetermijnverloop van depressieve symptomen. Bov�luist hebben eerdere observationele studies vaak uitsluitend vertrouwd op ofwel klinisch beoordeelde ofwel zelfgerapporteerde instrumenten, in plaats van beide perspectieven binnen dezelfde cohort te integreren.

Methodologie
Deze studie was een retrospectieve, observationele analyse uitgevoerd in één centrum bij het Universitair Ziekenhuis Psychiatrie Zürich, Zwitserland, waarbij 65 volwassenen met TRD werden behandeld tussen januari 2021 en april 2025.

• Deelnemers: Patiënten voldeden aan de ICD-10 criteria voor een depressieve episode en hadden ten minste twee adequate antidepressiva-proeven plus augmentatietherapie onvoldoende beantwoord. Exclusiecriteria waren ongecontroleerde hypertensie, geschiedenis van beroerte/aneurysma, intracraniële hemorragie en zwangerschap.
• Behandelprotocol: Alle patiënten ondergingen een inductiefase van acht intranasale esketaminesessies over vier weken (56 mg voor de eerste sessie, 84 mg daarna). Patiënten die een klinisch voordeel vertoonden (reductie in CGI-I ≥2 punten) gingen over naar de onderhoudsfase.
• Onderhoudsschema's: Toewijzing aan onderhoud was gebaseerd op klinische beschikbaarheid in plaats van randomisatie.
  • Schema 1 (MS1): Vier aanvullende sessies toegediend één keer per week (sessies 9–12).
  • Schema 2 (MS2): Vier aanvullende sessies toegediend met progressief toenemende intervallen (1, 2, 3 en 6 weken), verspreid over een periode van 12 weken.
• Maatstaven: Depressieve symptomen werden beoordeeld met de door de clinicus beoordeelde Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) en de zelfgerapporteerde Beck Depression Inventory-II (BDI) onmiddellijk voorafgaand aan elke toediening. Respons werd gedefinieerd als een reductie van ≥50% ten opzichte van de baseline; remissie werd gedefinieerd als MADRS ≤12 of BDI ≤13.
• Statistische Analyse: De analyses waren exploratief. Veranderingen tijdens de inductiefase werden beoordeeld via gepaarde t-testen. De onderhoudsfase maakte gebruik van lineaire mixed-effects modellen om schema's te vergelijken over tijdspunten (T8–T11), waarbij patiënten als random intercepts werden aangepast. Gevoeligheidsanalyses omvatten complete-case modellen en ANCOVA die eindscores van de behandeling vergeleken, gecorrigeerd voor baseline.

Belangrijkste Bijdragen

• Beoordeling vanuit Dubbel Perspectief: De studie integreert zowel klinisch beoordeelde (MADRS) als door de patiënt gerapporteerde (BDI) uitkomsten binnen één real-world cohort, waarmee een gat in de eerdere literatuur wordt opgevuld.
• Real-World Vergelijking van Onderhoud: Het biedt een van de weinige directe vergelijkingen tussen twee verschillende onderhoudsschema's (front-loaded versus gespaard) in een routinematige klinische setting, waarmee verder wordt gekeken dan de gecontroleerde condities van gerandomiseerde trials.
• Longitudinale Trajectanalyse: De studie volgt de trajecten van symptomen door een observatieperiode van 16 weken, waarbij het dynamische karakter van respons, remissie en terugval tijdens de onderhoudsfase wordt vastgelegd.

Resultaten

• Inductiefase: Depressieve symptomen namen significant af tijdens de inductiefase op beide schalen. De gemiddelde MADRS-score daalde van 25,46 naar 17,72 (Cohen's d = 1,03), en de gemiddelde BDI-score daalde van 30,97 naar 23,60 (Cohen's d = 0,72). De responspercentages aan het einde van de inductie waren 21,1% voor beide schalen, met remissiepercentages van 22,8% (MADRS) en 21,1% (BDI).
• Onderhoudsfase: Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen MS1 en MS2 met betrekking tot de trajecten van depressieve symptomen op zowel de MADRS als de BDI.
  • MADRS: Hoofdeffecten van tijdstip (p = .711), schema (p = .593) en interactie (p = .098) waren niet-significant.
  • BDI: Hoofdeffecten van tijdstip (p = .443), schema (p = .954) en interactie (p = .184) waren niet-significant.
  • Uitkomsten: Onder de patiënten die de behandeling voltooiden (n=51), stegen de responspercentages naar 35,3% (MADRS) en 26,0% (BDI), terwijl de remissiepercentages respectievelijk 31,4% (MADRS) en 38,0% (BDI) bereikten.
• Uitval (Attrition): De uitval tijdens de 12-weekse onderhoudsfase was laag (7/58 patiënten) met geen statistisch significant verschil tussen de schema's (7,7% voor MS1 versus 21,1% voor MS2; p = .20), hoewel het relatieve risico op uitval in MS2 numeriek hoger was (2,74).
• Trajectpatronen: Symptoomverbetering was het meest uitgesproken in de vroege fase van de behandeling. BDI-scores plateauerden rond sessie vijf, terwijl MADRS-scores bleven dalen, wat suggereert dat klinische beoordelingen gevoeliger kunnen zijn voor geleidelijke veranderingen.

Betekenis en Claims
De auteurs concluderen dat esketamine geassocieerd is met significante reducties in depressieve symptomen tijdens de inductiefase in een real-world TRD-populatie. Cruciaal is dat de studie geen bewijs vond dat de timing van de onderhoudsdoseringsintervallen (wekelijks versus gespaard) de trajecten van depressieve symptomen significant verandert.

Het artikel stelt dat deze bevindingen suggereren dat onderhoudsdoseringsintervallen flexibel kunnen worden gepland om aan te sluiten bij patiëntvoorkeuren, klinische behoeften en middelenrestricties, zonder verlies van effectiviteit. Dit ondersteunt de huidige routinematige praktijken waarbij doseringsintervallen progressief worden verlengd naarmate patiënten stabiliseren. De auteurs benadrukken dat esketamine niet voortijdig moet worden gestaakt bij patiënten met een gedeeltelijke respons, aangezien de respons- en remissiepercentages gedurende de onderhoudsperiode bleven toenemen.

De auteurs behouden echter een bescheiden toon bij hun claims. Zij stellen expliciet dat vanwege het retrospectieve, observationele ontwerp, het gebrek aan randomisatie, de kleine steekproefomvang (met name in de MS2-groep) en het gebrek aan een a priori machtsanalyse, de resultaten met grote voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Zij verduidelijken dat de afwezigheid van significante verschillen niet moet worden geïnterpreteerd als definitief bewijs van gelijkwaardigheid. De studie wordt beschreven als "hypothese-genererend", en de auteurs pleiten voor prospectieve, gerandomiseerde trials met grotere steekproeven en langere follow-up periodes om deze bevindingen te bevestigen en optimale onderhoudsstrategieën vast te stellen.