Changes in aggressive behavior due to dysbiosis of host gut microbiota

Resumen Técnico: Cambios en el Comportamiento Agresivo debido a la Disbiosis de la Microbiota Intestinal del Huésped

Planteamiento del Problema
El comportamiento agresivo, aunque es un componente de la interacción social normal, puede manifestarse como una condición mórbida con graves consecuencias sociales e individuales. Si bien los fundamentos neurobiológicos de la agresión (que involucran al hipotálamo, las monoaminas y las hormonas) se comprenden parcialmente, las causas esenciales siguen siendo esquivas. Investigaciones recientes han propuesto el "eje microbiota-intestino-cerebro" como un mecanismo novedoso, sugiriendo que la microbiota intestinal influye en el comportamiento del huésped. Estudios previos de los autores y otros indicaron que los ratones libres de gérmenes (GF, por sus siglas en inglés) exhiben una mayor agresividad en comparación con los ratones libres de patógenos específicos (SPF), y que la colonización en etapas tempranas de los ratones GF (convencionalización) puede reducir esta agresividad. Sin embargo, no está claro si la interrupción de una microbiota intestinal ya establecida en la edad adulta mediante antibióticos (induciendo disbiosis) puede alterar posteriormente el comportamiento agresivo.

Metodología
El estudio utilizó un modelo de ratón gnotobiótico para investigar el vínculo causal entre la disbiosis inducida por antibióticos y la agresión en un entorno intestinal estabilizado.

• Modelo Animal: Se utilizaron ratones macho BALB/c derivados de ancestros libres de gérmenes (GF). Estos fueron convertidos en ratones "ex-libres de gérmenes" (Ex-GF) mediante la administración oral de materia fecal de ratones SPF a las 4 semanas de edad, seguido de la cría para establecer una segunda generación con microbiota intestinal autóctona.
• Diseño Experimental: A las 6 semanas de edad, cuando la microbiota intestinal se consideraba estable, los ratones Ex-GF se dividieron en dos grupos:
  1. Grupo Control: Recibió agua potable estándar.
  2. Grupo de Tratamiento (Ex-GF SM): Recibió agua potable suplementada con estreptomicina (1 mg/mL) durante seis días. La estreptomicina fue seleccionada como un antibiótico aminoglucósido que actúa específicamente sobre bacterias aerobias y gramnegativas, dejando las bacterias anaerobias mayormente intactas.
• Evaluación del Comportamiento: A las 8 semanas de edad, se evaluó el comportamiento agresivo en una arena de campo abierto estrictamente aséptica. Los ratones fueron emparejados con oponentes castrados (para reducir la agresión del oponente y clarificar la evaluación). La agresión se evaluó cualitativamente durante 10 minutos basándose en comportamientos específicos: mordeduras, lucha, sacudida de la cola, acicalamiento agresivo y persecución.
• Análisis de la Microbiota: Inmediatamente después de las pruebas de comportamiento, se recolectaron contenidos cecales para cuantificar las poblaciones bacterianas. Las bacterias aerobias se cultivaron en agar Trypticase soy y las bacterias totales en agar BL.
• Análisis Estadístico: Los datos se analizaron mediante la prueba U de Mann-Whitney, estableciendo la significancia en P < 0.05.

Resultados Clave

• Resultados Conductuales: Ni el grupo tratado con estreptomicina (Ex-GF SM) ni el grupo de control no tratado exhibieron ningún carácter conductual agresivo durante el periodo de observación de 10 minutos. El estudio no encontró una diferencia significativa en los niveles de agresión entre los dos grupos.
• Disrupción de la Microbiota: La administración de estreptomicina indujo con éxito la disbiosis. El número de bacterias aerobias en el ciego del grupo tratado se redujo significamente a 1/1000 del grupo de control (P = 0.002). La reducción principal se observó en la familia Enterobacteriaceae.
• Carga Bacteriana Total: A pesar de la drástica reducción de las bacterias aerobias, el número total de bacterias (incluyendo anaerobias) no difirió significativamente entre los dos grupos (P = 0.699).

Significancia y Reivindicaciones
Los autores concluyen que la interrupción de la microbiota intestinal en ratones con una comunidad microbiana ya establecida mediante antibióticos dirigidos a bacterias aerobias no exacerba el comportamiento agresivo. El estudio plantea varias implicaciones clave:

1. Periodo Crítico para la Intervención: Los hallazgos sugieren que la influencia de la microbiota intestinal sobre la agresión es más crítica durante el desarrollo temprano. Una vez que la microbiota se estabiliza (alrededor de las 8 semanas de edad en ratones), la disbiosis posterior inducida por antibióticos (específicamente aquella que preserva las anaerobias) no parece alterar la agresión.
2. Papel de las Anaerobias: La falta de cambio conductual puede atribuirse a la preservación de las bacterias anaerobias, como Bifidobacteria, que son conocidas por modular las respuestas al estrés y el comportamiento. El estudio hace referencia a trabajos previos que indican que Bifidobacterium infantis puede atenuar la hiperactividad y las respuestas al estrés en ratones GF.
3. Implicaciones Clínicas: El artículo sugiere que, para aplicaciones humanas, particularmente en lactantes, el momento del uso de antibióticos es crucial. La estabilización de la microbiota intestinal temprano en el desarrollo puede ser necesaria para prevenir la exacerbación de la agresión. Por el contrario, el uso de antibióticos que no afectan a las bacterias anaerobias en individuos con un microbioma estable puede no aumentar los riesgos de agresión.
4. Influencia Materna: Los autores destacan que la estabilidad de la microbiota intestinal materna es vital para el desarrollo saludable de la microbiota de la descendencia, la cual a su vez influye en los futuros niveles de agresión.

Limitaciones
Los autores reconocen que el estudio se realizó en un entorno de aislador estéril, lo que puede limitar la generalización de los resultados a entornos no estériles. Además, el uso de oponentes castrados fue una necesidad metodológica para mantener la esterilidad, aunque los autores argumentan que esto no sesgó los resultados dada la ausencia de agresión en los ratones castrados. Finalmente, el estudio señala que la relación entre la agresión y la microbiota intestinal requiere una mayor verificación mediante modelos animales adicionales para establecer plenamente la causalidad.