Changes in aggressive behavior due to dysbiosis of host gut microbiota

Résumé technique : Changements du comportement agressif dus à la dysbiose du microbiote intestinal de l'hôte

Énoncé du problème
Le comportement agressif, bien qu'il soit une composante de l'interaction sociale normale, peut se manifester sous la forme d'un état morbide entraînant de graves conséquences sociétales et individuelles. Bien que les fondements neurobiologiques de l'agression (impliquant l'hypothalamus, les monoamines et les hormones) soient partiellement compris, les causes essentielles demeurent élusives. Des recherches récentes ont proposé l'axe « microbiote-intestin-cerveau » comme un nouveau mécanisme, suggérant que le microbiote intestinal influence le comportement de l'hôte. Des études antérieures réalisées par les auteurs et d'autres ont indiqué que les souris sans germes (GF - germ-free) présentent une agressivité accrue par rapport aux souris exemptes de pathogènes spécifiques (SPF), et que la colonisation précoce des souris GF (conventionnalisation) peut réduire cette agressivité. Cependant, il reste incertain de savoir si la perturbation d'un microbiote intestinal déjà établi à l'âge adulte via des antibiotiques (induisant une dysbiose) peut ultérieurement altérer le comportement agressif.

Méthodologie
L'étude a utilisé un modèle de souris gnotobiotique pour étudier le lien de causalité entre la dysbiose induite par les antibiotiques et l'agressivité dans un environnement microbien stabilisé.

• Modèle animal : Des souris BALB/c mâles ont été dérivées d'ancêtres sans germes (GF). Celles-ci ont été converties en souris « ex-sans germes » (Ex-GF) par l'administration orale de matières fécales provenant de souris SPF à l'âge de 4 semaines, suivie d'un élevage pour établir une seconde génération avec un microbiote intestinal indigène.
• Protocole expérimental : À l'âge de 6 semaines, lorsque le microbiote intestinal était considéré comme stable, les souris Ex-GF ont été divisées en deux groupes :
  1. Groupe témoin : A reçu de l'eau de boisson standard.
  2. Groupe de traitement (Ex-GF SM) : A reçu de l'eau de boisson supplémentée en streptomycine (1 mg/mL) pendant six jours. La streptomycine a été choisie comme antibiotique aminoglycoside ciblant spécifiquement les bactéries aérobies et Gram-négatives, laissant les bactéries anaérobies largement intactes.
• Évaluation comportementale : À l'âge de 8 semaines, le comportement agressif a été évalué dans une arène de champ libre strictement aseptique. Les souris ont été appariées à des adversaires castrés (pour réduire l'agressivité de l'adversaire et clarifier l'évaluation). L'agressivité a été évaluée qualitativement sur 10 minutes selon des comportements spécifiques : morsures, lutte, secousses de la queue, toilettage agressif et poursuite.
• Analyse du microbiota : Immédiatement après les tests comportementaux, les contenus cæcaux ont été collectés pour quantifier les populations bactériennes. Les bactéries aérobies ont été cultivées sur gélose Trypticase soja et le total des bactéries sur gélose BL.
• Analyse statistique : Les données ont été analysées par le test U de Mann-Whitney, la signification étant fixée à P < 0,05.

Résultats clés

• Résultats comportementaux : Ni le groupe traité à la streptomycine (Ex-GF SM) ni le groupe témoin non traité n'ont présenté de caractéristiques comportementales agressives durant la période d'observation de 10 minutes. L'étude n'a trouvé aucune différence significative dans les niveaux d'agressivité entre les deux groupes.
• Perturbation du microbiote : L'administration de streptomycine a réussi à induire une dysbiose. Le nombre de bactéries aérobies dans le cæcum du groupe traité a été réduit de manière significative à 1/1000ème de celui du groupe témoin (P = 0,002). La réduction principale a été observée dans la famille des Enterobacteriaceae.
• Charge bactérienne totale : Malgré la réduction drastique des bactéries aérobies, le nombre total de bactéries (incluant les anaérobies) ne différait pas de manière significative entre les deux groupes (P = 0,699).

Signification et affirmations
Les auteurs concluent que la perturbation du microbiote intestinal chez des souris possédant une communauté microbienne déjà établie via des antibiotiques ciblant les bactéries aérobies n'exacerbe pas le comportement agressif. L'étude avance plusieurs implications clés :

1. Période critique pour l'intervention : Les résultats suggèrent que l'influence du microbiote intestinal sur l'agressivité est la plus critique durant le développement précoce. Une fois le microbiote stabilisé (environ 8 semaines d'âge chez les souris), la dysbiose ultérieure induite par les antibiotiques (spécifiquement celle qui épargne les anaérobies) ne semble pas altérer l'agressivité.
2. Rôle des anaérobies : L'absence de changement comportemental peut être attribuée à la préservation des bactéries anaérobies, telles que les Bifidobacteria, qui sont connues pour moduler les réponses au stress et le comportement. L'étude fait référence à des travaux antérieurs indiquant que Bifidobacterium infantis peut atténuer l'hyperactivité et les réponses au stress chez les souris GF.
3. Implications cliniques : L'article suggère que pour les applications humaines, particulièrement chez les nourrissons, le moment de l'utilisation des antibiotiques est crucial. Stabiliser le microbiote intestinal tôt dans le développement peut être nécessaire pour prévenir l'exacerbation de l'agressivité. Inversement, l'utilisation d'antibiotiques qui ne ciblent pas les bactéries anaérobies chez des individus dotés d'un microbiome stable ne semble pas augmenter les risques d'agressivité.
4. Influence maternelle : Les auteurs soulignent que la stabilité du microbiote intestinal maternel est vitale pour le développement sain du microbiote de la progéniture, qui influence à son tour les niveaux futurs d'agressivité.

Limites
Les auteurs reconnaissent que l'étude a été menée dans un environnement d'isolateur stérile, ce qui peut limiter la généralisabilité des résultats à des contextes non stériles. De plus, l'utilisation d'adversaires castrés était une nécessité méthodologique pour maintenir la stérilité, bien que les auteurs soutiennent que cela n'a pas biaisé les résultats étant donné l'absence d'agressivité chez les souris castrées. Enfin, l'étude note que la relation entre l'agressivité et le microbiote intestinal nécessite une vérification supplémentaire par d'autres modèles animaux pour établir pleinement la causalité.