The conserved β-hairpin of the SUI1 domain is a dual-function structural module governing translation initiation and ribosome recycling in yeast

Dentro de cada célula viva, una máquina microscópica llamada ribosoma lee las instrucciones genéticas para construir proteínas, los motores que mantienen la vida en marcha. Este proceso, conocido como traducción, no es un evento único y continuo, sino una serie de pasos precisos. Una vez que el ribosoma termina de leer un bloque de instrucciones específico, debe soltar el mensaje y reiniciarse para comenzar de nuevo. En la mayoría de los casos, el ribosoma libera sus partes y deja el mensaje por completo. Sin embargo, algunos mensajes genéticos contienen instrucciones preliminares cortas antes de la principal. Cuando el ribosoma termina estas secciones preliminares cortas, a veces permanece unido al mensaje y comienza a leer inmediatamente la siguiente parte. Esta capacidad de reiniciar sin dejar el mensaje se llama reiniciación, y es una forma crucial en la que las células regulan cuánta proteína producen. Si este mecanismo de reinicio falla, el ribosoma podría quedarse atascado o empezar a leer en el lugar equivocado, creando potencialmente proteínas dañinas.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que se requieren proteínas auxiliares específicas para gestionar este proceso de reinicio. En la levadura, un organismo simple utilizado a menudo para estudiar la biología humana, un par de proteínas auxiliares llamadas Tma20p y Tma22p trabajan juntas para asegurar que los ribosomas reciclen correctamente. Estas proteínas comparten una forma estructural con otra proteína muy conocida llamada eIF1, que ayuda a iniciar el primer paso de la lectura de las instrucciones genéticas. Debido a que se ven tan similares, los investigadores se preguntaron si el par Tma20p y Tma22p simplemente copiaba el trabajo de la proteína de inicio o si habían evolucionado para un papel único de reciclaje. Un nuevo estudio realizado por Kseniya Zamyatnina y su equipo en instituciones de investigación rusas ha respondido ahora a esta pregunta, revelando exactamente cómo funcionan estas proteínas y qué sucede cuando sus partes específicas se rompen.

Para entender el trabajo de estas proteínas, los investigadores construyeron un sistema de prueba personalizado dentro de células de levadura. Crearon mensajes genéticos que actuaban como un informe de dos partes. La primera parte era una instrucción corta y fácil de leer que el ribosoma terminaría rápidamente. La segunda parte era una instrucción más larga que el ribosoma solo leería si lograba reiniciarse con éxito y permanecer unido al mensaje después de terminar la primera parte. Al medir con qué frecuencia el ribosoma pasaba con éxito de la primera parte a la segunda, el equipo pudo calcular la eficiencia del proceso de reciclaje. Probaron este sistema en células de levadura donde habían eliminado una o más de las proteínas auxiliares para ver cómo cambiaba el proceso de reciclaje.

El equipo comparó primero los roles de las diferentes proteínas auxiliares disponibles en la levadura. Descubrieron que el par de proteínas, Tma20p y Tma22p, desempeñaba el papel dominante en evitar que los ribosomas reiniciaran demasiado fácilmente. Cuando ambas faltaban, los ribosomas reiniciaban con demasiada frecuencia, lo que indicaba un fallo en el proceso de reciclaje. Una tercera proteína auxiliar, Tma64p, también desempeñaba un papel, pero su efecto era mucho menor. Los investigadores descubrieron que el par Tma20p y Tma22p era mucho más importante que Tma64p para controlar este proceso, ya fuera que el ribosoma estuviera reiniciando tras una instrucción corta o tras una larga.

El estudio se centró luego en la forma específica de la proteína Tma22p. Esta proteína tiene una estructura distinta en forma de bucle hecha de partículas cargadas, que se parece mucho a una parte de la proteína de inicio eIF1. Los investigadores crearon versiones de la proteína Tma22p donde eliminaron o alteraron este bucle específico. Cuando cambiaron las partículas cargadas en este bucle, la proteína perdió completamente su capacidad de ayudar a reciclar los ribosomas. Los ribosomas en estas células se comportaron como si la proteína auxiliar faltara por completo, reiniciando con demasiada frecuencia. Esto demostró que este bucle específico es esencial para la función de la proteína.

Sorprendentemente, cuando los investigadores eliminaron toda la estructura del bucle de la proteína, el resultado fue diferente. En lugar de que la proteína fallara por completo, las células de levadura todavía eran capaces de reciclar los ribosomas razonablemente bien. Esto sugirió que otra proteína en la célula, probablemente la proteína de inicio eIF1, podía intervenir y asumir el trabajo cuando la proteína auxiliar principal perdía su bucle. Para probar esta idea, el equipo creó una proteína híbrida. Tomaron la parte frontal de la proteína auxiliar Tma22p y le unieron el bucle de la proteína de inicio eIF1. Cuando introdujeron esta proteína híbrida en células que carecían de la Tma22p natural, se restauró parcialmente la capacidad de reciclar ribosomas. Esto confirmó que la proteína de inicio y la proteína auxiliar de reciclaje pueden intercambiar partes y seguir funcionando, lo que sugiere que evolucionaron de un ancestro común para realizar tareas diferentes pero relacionadas.

Los hallazgos aclaran un debate de larga data sobre cómo funcionan estas proteínas en diferentes organismos. En la levadura, el par Tma20p y Tma22p actúa principalmente para evitar que los ribosomas reinicien, asegurando que dejen el mensaje para ser reutilizado en otro lugar. En los humanos, se ha pensado que proteínas similares ayudan a los ribosomas a reiniciar, pero este estudio sugiere que el mecanismo fundamental de usar una forma estructural compartida para gestionar el movimiento del ribosoma está conservado. La investigación destaca que el bucle cargado en la proteína Tma22p es el interruptor crítico para su labor. Sin él, el proceso de reciclaje se descompone, lo que conduce a errores en la producción de proteínas. Este conocimiento ayuda a explicar cómo las células mantienen el orden durante la síntesis de proteínas y proporciona una imagen más clara de cómo las mutaciones genéticas en estas regiones podrían conducir a enfermedades, ya que proteínas similares en humanos están vinculadas a trastornos neurológicos. El trabajo demuestra que, si bien la evolución ha creado herramientas especializadas para diferentes pasos del proceso, estas aún comparten un plano común que puede ser intercambiado y adaptado bajo las condiciones adecuadas.