Sitagliptin ameliorates liver fibrosis through reducing inflammation and sestrin2 through Nrf2/SOD in cholestasis rats

Resumen Técnico: La Sitagliptina mejora la fibrosis hepática en ratas con colestasis mediante las vías Nrf2/SOD y Sestrina2

Planteamiento del problema
La colestasis, caracterizada por un flujo biliar deficiente, conduce a una lesión hepática grave, fibrosis progresiva y, potencialmente, insuficiencia hepática. La patogénesis implica la acumulación de ácidos biliares citotóxicos y bilirrubina, los cuales desencadenan estrés oxidativo y la liberación de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α, TGF-β). Si bien los mecanismos no están completamente definidos, se identifican las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la señalización inflamatoria como los principales impulsores del daño tisular. La investigación actual busca agentes terapéuticos que puedan mitigar estas cascadas oxidativas e inflamatorias para prevenir la fibrosis. La sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) utilizado principalmente para la diabetes tipo II, ha demostrado propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en otros modelos, pero su eficacia en la colestasis inducida por obstrucción biliar requiere investigación.

Metodología
El estudio utilizó un modelo de rata de colestasis extrahepática inducida por ligadura del conducto biliar (BDL).

• Sujetos: 35 ratas Wistar macho fueron aleatorizadas en cinco grupos (n=7 por grupo): Sham (control), BDL (sin tratamiento) y tres grupos BDL tratados con Sitagliptina en dosis de 10, 50 o 100 mg/kg.
• Procedimiento: Tras la cirugía de BDL (o laparotomía sham), las ratas recibieron administración oral de Sitagliptina o solución salina durante 14 días.
• Evaluaciones:
  • Bioquímica: Se midieron los niveles séricos de glucosa, bilirrubina total (T-bil), fosfatasa alcalina (ALP) y lactato deshidrogenasa (LDH).
  • Marcadores de estrés oxidativo: El tejido hepático se analizó para Malondialdehído (MDA), actividad de la Superóxido Dismutasa (SOD), Capacidad Antioxidante Total (TAC) y niveles de Nrf2 mediante ELISA.
  • Inflamación y fibrosis: Se cuantificaron los niveles hepáticos de TNF-α, TGF-β y Sestrina2. El contenido de hidroxiprolina se midió para evaluar la deposición de colágeno.
  • Histopatología: Los tejidos hepáticos se sometieron a tinción de H&E para evaluar la necroinflamación y tinción de Masson para calificar los puntajes de fibrosis basados en la deposición de colágeno.
• Análisis estadístico: Los datos se analizaron mediante ANOVA de una vía con la prueba post hoc de Tukey o Kruskal-Wallis con la prueba de Mann-Whitney U, estableciendo la significancia en P<0.05.

Resultos clave

• Lesión hepática y enzimas: La BDL aumentó significativamente el peso hepático, la ALP sérica, la LDH y la bilirrubina total en comparación con el grupo sham. El tratamiento con Sitagliptina a 10 mg/kg redujo significativamente la ALP sérica, mientras que todas las dosis mostraron una mejora dependiente de la dosis en los niveles de LDH, siendo la dosis de 100 mg/kg la que mostró el mejor efecto. Notablemente, la Sitagliptina previno la caída de la glucosa sérica inducida por BDL.
• Estrés oxidativo y defensa antioxidante: La BDL indujo una reducción significativa en la actividad de la SOD, la TAC y los niveles de Nrf2, junto con un aumento de MDA (peroxidación lipídica). El tratamiento con Sitagliptina restauró las defensas antioxidantes. La dosis de 10 mg/kg fue identificada como la más eficaz para restaurar la actividad de la SOD, la TAC y reducir los niveles de MDA.
• Sestrina2 e inflamación: La BDL aumentó la Sestrina2 hepática (una proteína inducida por estrés), el TNF-α y el TGF-β. El tratamiento con Sitagliptina en todas las dosis redujo significativamente los niveles de Sestrina2, TNF-α y TGF-β.
• Fibrosis e histología: La BDL resultó en una fibrosis significativa y deposición de colágeno (aumento de hidroxiprolina). Aunque todas las dosis de Sitagliptina redujeron el TGF-β y el contenido de hidroxiprolina, solo la dosis de 10 mg/kg redujo significativamente el puntaje de fibrosis histológica en comparación con el grupo BDL sin tratar.
• Respuesta a la dosis: El estudio observó que las dosis más bajas (específicamente 10 mg/kg) fueron a menudo más efectivas para modular marcadores específicos de antioxidantes y fibrosis que las dosis más altas (50 y 100 mg/kg).

Significancia y afirmaciones
El artículo concluye que la sitagliptina mitiga la fibrosis hepática inducida por BDL en ratas. Los autores atribuyen este efecto protector a la capacidad del fármaco para suprimir el estrés oxidativo y la señalización inflamatoria. Específicamente, el estudio afirma que la Sitagliptina:

1. Mejora la defensa antioxidante: Restaura la vía Nrf2/SOD, aumentando así la capacidad del hígado para neutralizar las ROS.
2. Reduce la respuesta al estrés: Regula a la baja la Sestrina2, un marcador de estrés celular.
3. Atenúa la fibrosis: Al reducir las citocinas profibróticas (TGF-β) y la inflamación (TNF-α), la Sitagliptina disminuye la deposición de colágeno y mejora la histología hepática.

Los autores enfatizan que los efectos beneficiosos son particularmente evidentes en dosis bajas (10 mg/kg), lo que sugiere una ventana terapéutica donde la Sitagliptina actúa como un potente modulador del sistema redox y de las vías inflamatorias en la lesión hepática colestásica. El estudio posiciona a la Sitagliptina no meramente como un agente antihiperglucemiante, sino como un potencial agente hepatoprotector capaz de abordar los impulsores oxidativos e inflamatorios de la fibrosis hepática.