Sitagliptin ameliorates liver fibrosis through reducing inflammation and sestrin2 through Nrf2/SOD in cholestasis rats

Résumé Technique : La Sitagliptine atténue la fibrose hépatique chez des rats souffrant de cholestase via les voies Nrf2/SOD et Sestrine2

Énoncé du problème
La cholestase, caractérisée par un flux biliaire entravé, entraîne des lésions hépatiques graves, une fibrogénèse progressive et potentiellement une insuffisance hépatique. La pathogenèse implique l'accumulation d'acides biliaires cytotoxiques et de bilirubine, qui déclenchent un stress oxydatif et la libération de cytokines pro-inflammatoires (ex. : TNF-α, TGF-β). Bien que les mécanismes ne soient pas entièrement définis, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et la signalisation inflammatoire sont identifiées comme les principaux moteurs des dommages tissulaires. La recherche actuelle recherche des agents thérapeutiques capables d'atténuer ces cascades oxydatives et inflammatoires afin de prévenir la fibrose. La sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) principalement utilisé pour le diabète de type II, a démontré des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires dans d'autres modèles, mais son efficacité dans la cholestase induite par l'obstruction biliaire nécessite une investigation.

Méthodologie
L'étude a utilisé un modèle de rat de cholestase extrahépatique induite par la ligature du canal cholédoque (BDL).

• Sujets : 35 rats mâles Wistar ont été répartis en cinq groupes (n=7 par groupe) : Sham (témoin), BDL (non traité), et trois groupes BDL traités avec de la sitagliptine à des doses de 10, 50 ou 100 mg/kg.
• Procédure : Après la chirurgie de BDL (ou une laparotomie simulée), les rats ont reçu par gavage oral de la sitagliptine ou du sérum physiologique pendant 14 jours.
• Évaluations :
  • Biochimie : Les taux sériques de glucose, de bilirubine totale (T-bil), de phosphatase alcaline (ALP) et de lactate déshydrogénase (LDH) ont été mesurés.
  • Marqueurs du stress oxydatif : Le tissu hépatique a été analysé pour le malondialdéhyde (MDA), l'activité de la superoxyde dismutase (SOD), la capacité antioxydante totale (TAC) et les taux de Nrf2 via ELISA.
  • Inflammation et fibrose : Les taux hépatiques de TNF-α, de TGF-β et de Sestrine2 ont été quantifiés. La teneur en hydroxyproline a été mesurée pour évaluer le dépôt de collagène.
  • Histopathologie : Les tissus hépatiques ont subi une coloration à l'H&E pour évaluer la nécroinflammation et une coloration au trichrome de Masson pour grader les scores de fibrose basés sur le dépôt de collagène.
• Analyse statistique : Les données ont été analysées par ANOVA à un facteur avec le test post hoc de Tukey ou par le test de Kruskal-Wallis avec le test de Mann-Whitney, la significativité étant fixée à P<0,05.

Résultats clés

• Lésions hépatiques et enzymes : La BDL a augmenté significativement le poids du foie, ainsi que les taux sériques d'ALP, de LDH et de bilirubine totale par rapport au groupe sham. Le traitement par la sitagliptine à 10 mg/kg a réduit significativement l'ALP sérique, tandis que toutes les doses ont montré une amélioration dose-dépendante des taux de LDH, la dose de 100 mg/kg présentant le meilleur effet. Notamment, la sitagliptine a prévenu la chute du glucose sérique induite par la BDL.
• Stress oxydatif et défense antioxydante : La BDL a induit une réduction significative de l'activité de la SOD, de la TAC et des taux de Nrf2, parallèlement à une augmentation du MDA (peroxydation lipidique). Le traitement par la sitagliptine a restauré les défenses antioxydantes. La dose de 10 mg/kg a été identifiée comme la plus efficace pour restaurer l'activité de la SOD, la TAC et réduire les taux de MDA.
• Sestrine2 et inflammation : La BDL a augmenté la Sestrine2 hépatique (une protéine induite par le stress), le TNF-α et le TGF-β. Le traitement par la sitagliptine à toutes les doses a significativement réduit les taux de Sestrine2, de TNF-α et de TGF-β.
• Fibrose et histologie : La BDL a entraîné une fibrose significative et un dépôt de collagène (augmentation de l'hydroxyproline). Bien que toutes les doses de sitagliptine aient réduit le TGF-β et la teneur en hydroxyproline, seule la dose de 10 mg/kg a réduit significativement le score de fibrose histologique par rapport au groupe BDL non traité.
• Réponse à la dose : L'étude a observé que les doses plus faibles (spécifiquement 10 mg/kg) étaient souvent plus efficaces pour moduler certains marqueurs antioxydants et de fibrose que les doses plus élevées (50 et 100 mg/kg).

Signification et affirmations
L'article conclut que la sitagliptine atténue la fibrose hépatique induite par la BDL chez les rats. Les auteurs attribuent cet effet protecteur à la capacité du médicament à supprimer le stress oxydatif et la signalisation inflammatoire. Plus précisément, l'étude affirme que la sitagliptine :

1. Renforce la défense antioxydante : Elle restaure la voie Nrf2/SOD, augmentant ainsi la capacité du foie à neutraliser les ROS.
2. Réduit la réponse au stress : Elle régule à la baisse la Sestrine2, un marqueur de stress cellulaire.
3. Atténue la fibrose : En réduant les cytokines pro-fibrotiques (TGF-β) et l'inflammation (TNF-α), la sitagliptine diminue le dépôt de collagène et améliore l'histologie hépatique.

Les auteurs soulignent que les effets bénéfiques sont particulièrement évidents aux doses les plus faibles (10 mg/kg), suggérant une fenêtre thérapeutique où la sitagliptine agit comme un puissant modulateur du système redox et des voies inflammatoires dans la lésion hépatique cholestatique. L'étude positionne la sitagliptine non pas simplement comme un agent antihyperglycémique, mais comme un agent hépatoprotecteur potentiel capable de traiter les moteurs oxydatifs et inflammatoires de la fibrose hépatique.