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Increased Zoonotic Risk Posed by Emerging Haemagglutinin Variants of Clade 2.3.4.4b A(H5Nx) High Pathogenicity Avian Influenza Virus

Este estudio identifica la nueva mutación HA E185K en los virus H5Nx del clado 2.3.4.4b como un factor clave que potencia la evasión inmunitaria y la unión a receptores de tipo humano, particularmente en cepas derivadas de ganado, aunque todavía no confiere una transmisión eficiente en hurones, destacando así un riesgo zoonótico en evolución que justifica una vigilancia continua.

Autores originales: Munir Iqbal, Jiayun Yang, Elizabeth Billington, William Harvey, Sofia Riccio, Simon Johnson, Valdez, Hannah Klim, Ksenia Sukhova, Jin Yu, Thusitha Karunarathna, Mehnaz Qureshi, Samuel Richardson, Toby

Publicado 2026-11-03

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CC BY 4.0

Autores originales: Munir Iqbal, Jiayun Yang, Elizabeth Billington, William Harvey, Sofia Riccio, Simon Johnson, Valdez, Hannah Klim, Ksenia Sukhova, Jin Yu, Thusitha Karunarathna, Mehnaz Qureshi, Samuel Richardson, Toby Carter, Jafar Hassan, Cecilia Genova, Georgina Ward, Kelly Roper, Jean-Remy Sadeyen, Dorothy Hawkins, Tereza Masonou, Maximillian Woodall, Claire Smith, Yan Liu, Marek Slomka, Ashley Banyard, Thomas Peacock, Ian Brown, Paul Digard, Samantha Lycett, Wendy Barclay, Joe James

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo

Los virus que saltan de animales a humanos son una preocupación constante en el mundo de las enfermedades infecciosas. Entre ellos, la influenza aviar, a menudo llamada gripe de las aves, es un actor principal. Estos virus suelen vivir en aves acuáticas silvestres y están adaptados para unirse a receptores específicos en las células de las aves. Para infectar a un humano, un virus debe ser capaz de engancharse a diferentes receptores que se encuentran en el tracto respiratorio humano. Esta capacidad de cambiar de objetivo es un paso crítico para que un virus se convierta en una amenaza para las personas. Además, los virus cambian constantemente. A medida que circulan, acumulan mutaciones, algunas de las cuales les ayudan a escapar de los sistemas inmunitarios de los animales que infectan, mientras que otras podrían, accidentalmente, hacerlos mejores para infectar nuevas especies. Los científicos vigilan estos cambios de cerca, buscando los ajustes genéticos específicos que podrían convertir un virus de aves en uno humano.

En un estudio reciente, los investigadores investigaron un grupo específico de virus de gripe de las aves conocido como el clado 2.3.4.4b. Estos virus se han estado propagando globalmente y recientemente se han encontrado infectando a ganado lechero en los Estados dos, lo que ha generado nuevas alarmas sobre su capacidad para adaptarse a los mamíferos. El equipo se centró en una parte del virus llamada proteína hemaglutinina, que actúa como una llave que abre la puerta a una célula huésped. Querían ver si los cambios naturales en esta llave estaban permitiendo al virus abrir puertas que antes no podía, específicamente aquellas que se encuentran en los humanos. Al analizar miles de secuencias de virus recolectadas entre 2020 y 2025, los científicos identificaron un cambio único en el código genético que se estaba volviendo cada vez más común, particularmente en los virus encontrados en el ganado. Este cambio, donde un componente de la proteína era intercambiado por otro, parecía estar impulsado por la presión del sistema inmunológico intentando combatir al virus.

Los investigadores tomaron virus que portaban este cambio específico y los probaron en el laboratorio para ver cómo se comportaban. Descubrieron que el virus alterado podía unirse tanto a los receptores de tipo ave como a los receptores de tipo humano, mientras que el virus original solo podía unirse a los de tipo ave. Esta capacidad dual es significativa porque sugiere que el virus se está volviendo más flexible en los tipos de células que puede infectar. El equipo también demostró que este cambio ayudaba al virus a evadir los anticuerpos, las proteínas que el sistema inmunológico utiliza para neutralizar amenazas. En experimentos donde cultivaron el virus en presencia de anticuerpos de pollos vacunados o patos infectados, el virus evolucionó para portar este cambio específico para sobrevivir. Esto confirmó que la mutación es una forma para que el virus se esconda del sistema inmunológico mientras simultáneamente gana la capacidad de adherirse a las células humanas.

Sin embargo, la historia no termina con un virus que esté listo para propagarse fácilmente entre las personas. Los científicos tomaron los virus con esta nueva mutación y los probaron en hurones, que se utilizan a menudo como un modelo de cómo la gripe podría propagarse entre los humanos. Aunque el virus seguía siendo muy peligroso para los hurones que fueron directamente infectados, no se propagó a otros hurones que estaban en la misma jaula o en una jaula cercana. La mutación no hizo que el virus fuera lo suficientemente estable como para viajar a través del aire de manera efectiva. Los investigadores también revisaron las propiedades físicas de la proteína clave del virus y descubrieron que no se volvió más estable a las temperaturas requeridas para la transmisión aérea. Esto significa que, si bien el virus ha dado un paso hacia la capacidad de infectar humanos, aún no ha dado el paso final hacia convertirse en un virus que pueda propagarse rápidamente de persona a persona.

Los hallazgos resaltan un camino evolutivo complejo. La mutación que permite al virus escapar de la inmunidad y unirse a las células humanas está emergiendo naturalmente, especialmente en las poblaciones de ganado. Esto sugiere que, a medida que el virus circula en nuevos huéspedes animales, está reuniendo las herramientas que necesita para potencialmente infectar a las personas. Sin embargo, el estudio también proporciona un límite tranquilizador: el virus actualmente carece del paquete completo de rasgos necesarios para un brote en humanos. La investigación subraya la importancia de vigilar de cerca estas poblaciones animales. Si el virus continúa evolucionando, podría eventualmente adquirir las piezas faltantes, como la capacidad de sobrevivir en el aire. Por ahora, el virus es una señal de advertencia más que una amenaza de pandemia inmediata, pero su capacidad para cambiar y adaptarse significa que la vigilancia sigue siendo esencial.

Resumen Técnico: Aumento del Riesgo Zoonótico Planteado por Variantes Emergentes de Hemaglutinina del Virus de Influenza A(H5Nx) de Alta Patogenicidad Aviar del Clado 2.3.4.4b

Planteamiento del Problema
El virus de la influenza A(H5Nx) de alta patogenicidad aviar (HPAI) del clado 2.3.4.4b ha evolucionado hacia una panzootia global, caracterizada por brotes sin precedentes en aves silvestres y domésticas y una expansión en su rango de huéspedes que ahora incluye mamíferos como mamíferos marinos, gatos, visones y, notablemente, ganado lechero. Si bien las infecciones humanas siguen siendo esporádicas, el aumento de las infecciones en mamíferos plantea serias preocupaciones con respecto al salto zoonótico y al potencial pandémico. Un determinante crítico del rango de huéspedes es la especificidad de unión de la proteína hemaglutinina (HA) a los receptores de ácido siálico (SA): los virus aviares suelen unirse a SA con enlace $\alpha$ 2,3, mientras que los virus adaptados al humano prefieren $\alpha$ 2,6-enlazado. Además, la proteína HA es el principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes, lo que significa que su evolución es impulsada por la presión inmunitaria de la infección natural o la vacunación. El estudio aborda la urgente necesidad de identificar mutaciones específicas en la HA de los virus circulantes del clado 2.3.4.4b que puedan conferir simultáneamente la evasión inmunitaria y una alteración en la unión de receptores, aumentando así el riesgo zoonótico.

Metodología
Los investigadores emplearon un enfoque multifacético que combina bioinformática, genética inversa (RG) y modelos in vivo:

Vigilancia Genómica y Análisis de Selección: El equipo analizó secuencias de HA de virus del clado 2.3.4.4b (2020–2025) para identificar residuos no conservados en el sitio de unión al receptor (RBS). Utilizaron un enfoque de "conteo de renacimiento" (renaissance counting) en una muestra posterior de filogenias resueltas en el tiempo para estimar las razones dN/dS específicas de cada codón, identificando sitios bajo selección positiva.
Genética Inversa y Caracterización Fenotípica: Se generó un panel de 18 variantes de HA naturales utilizando virus de RG con un sitio de corte monobásico y genes internos PR8. Los perfiles de unión a receptores se evaluaron mediante interferometría de capa bio (BLI) con análogos de receptores sintéticos de tipo aviar (3SLN) y de tipo humano (6SLN).
Selección de Evasión Inmunitaria: Para imitar la deriva antigénica, se pasó serialmente un virus de genotipo dominante (Ck/ENG/52/21) en huevos embrionados de pollo bajo la presión de un antisuero de pollo post-vacunación agrupado y un antisuero de pato post-infección.
Validación Estructural y Funcional: El estudio investigó el papel de la carga electrostática en el residuo 185 mediante la generación de mutantes (E185K, E185R, E185D, E185A, E185V). Se realizaron ensayos de entrada de pseudovirus en células HEK293T diseñadas para enmascarar el SA con enlace $\alpha$ 2,3 para confirmar el uso de receptores.
Estudios en Hurones In Vivo: Se probaron dos HPAIV de RG que representaban linajes derivados de ganado (uno con E185 de tipo silvestre y otro con la emergente mutación K185) para evaluar la patogenicidad y la transmisión aérea en hurones. Los hurones infectados directamente fueron co-alojados con contactos directos y separados de los contactos indirectos para monitorear la transmisión.

Contribuciones Clave y Resultados

Identificación de E185K como una Mutación de Doble Función: El estudio identificó la mutación de la HA E185K (numeración madura de H5; E189K en numeración de H3) como una variante crítica. El análisis filogenético reveló una fuerte evidencia de selección positiva diversificadora en la posición 185.
Mejora de la Unión al Receptor: A diferencia del virus de consenso que se une exclusivamente a 3SLN de tipo aviar, la mutación E185K confirió una mayor avidez de unión tanto a análogos de receptores de tipo aviar (3SLN) como de tipo humano (6SLN). Esta capacidad de doble unión fue confirmada en virus de H5N1 derivados de ganado que portan la mutación K185, los cuales mostraron una entrada mejorada en células que expresan SA con enlace $\alpha$ 2,6.
Mecanismo de Evasión Inmunitaria: La mutación E185K fue identificada como una variante de evasión inmunitaria. El pasaje serial bajo presión inmunitaria seleccionó esta mutación, la cual resultó en una reducción de 8 veces en los títulos de inhibición de la hemaglutinación (HI) y una reducción de 3 veces en los títulos de neutralización vírica (VNT). El mecanismo parece involucrar una mayor avidez de unión al receptor, permitiendo al virus competir con los anticuerpos neutralizantes.
Prevalencia en Ganado: La mutación E185K es cada vez más prevalente en los virus de H5N1 aislados de ganado lechero en los EE. UU., identificándose mediante análisis filogenético dos linajes distintos de virus de ganado que portan esta mutación.
Replicación y Estabilidad: La mutación E185K no aumentó significativamente la cinética de replicación viral en diversas líneas celulares o huevos embrionados en comparación con el tipo silvestre. Además, la termoestabilidad y el pH de fusión (pH 5.8) se mantuvieron comparables al tipo silvestre, lo que indica que la mutación no confirió la mayor estabilidad ácida asociada frecuentemente con la transmisión aérea.
Transmisión en Hurones: Crucialmente, los estudios en hurones demostraron que, si bien los virus derivados de ganado (tanto el E185 como el K185) eran altamente patogénicos (causando mortalidad del 100% o eutanasia en hurones infectados directamente), la mutación E185K no confirió una transmisión aérea eficiente. No se detectó excreción de virus en hurones de contacto indirecto, y la transmisión a hurones de contacto directo fue limitada (25% de mortalidad en un grupo, ninguno en el otro).

Significancia y Reivindicaciones
El artículo concluye que la mutación de la HA E185K representa un paso evolutivo significativo para los virus H5N1 del clado 2.3.4.4b. Funciona como un doble impulsor: facilitando la evasión inmunitaria de anticuerpos preexistentes y expandiendo la especificidad de unión al receptor para incluir receptores de tipo humano. Esta expansión es particularmente preocupante dada la emergencia y prevalencia de la mutación en poblaciones de ganado, que sirven como un posible puente para la adaptación a mamíferos.

Sin embargo, los autores mantienen una postura modesta y cautelosa respecto al riesgo pandémico inmediato. Afirman explícitamente que, aunque E185K mejora la unión al receptor y la evasión inmunitaria, no aumenta de forma independiente la transmisión aérea en el modelo de hurón, debido probablemente a la falta de mayor estabilidad ácida de la HA. La importancia de los hallazgos radica en la identificación de una "vía potencial para la adaptación a mamíferos". Los autores argumentan que la combinación de la evasión inmunitaria y la expansión de la especificidad de unión crea una base sobre la cual otras mutaciones adaptativas (como aquellas que afectan la estabilidad del pH) podrían construirse, conduciendo potencialmente a un mayor riesgo zoonótico. En consecuencia, el artículo subraya la necesidad crítica de una vigilancia continua y de la caracterización funcional de las variantes evolutivas de H5Nx, particularmente aquellas que circulan en huéspedes mamíferos como el ganado, para mitigar las amenazas emergentes.

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