Towards a Unified Framework for Statistical and Mathematical Modeling

1. Problématique

Les sciences biologiques, physiques et sociales reposent sur deux traditions quantitatives distinctes :

• La modélisation statistique (ou empirique) : Elle repose sur l'observation de données pour estimer les paramètres d'un modèle (ex: essais randomisés, régression, g-méthodes).
• La modélisation mathématique (ou mécaniste) : Elle procède à partir d'une représentation théorique d'un système via des formules, sans nécessiter d'observations directes pour sa construction (ex: équations différentielles, modèles à base d'agents).

Bien que ces deux traditions visent à faire progresser la connaissance scientifique, elles se sont développées de manière indépendante avec des langages et des cadres inférentiels différents. L'auteur constate un manque d'outils formels pour comparer, intégrer et évaluer ces deux approches sous un angle commun. L'objectif est de combler ce fossé en utilisant les concepts de l'inférence causale (issus de la tradition statistique) pour analyser les modèles mathématiques.

2. Méthodologie

L'auteur propose un cadre unifié basé sur la notion d'identification et l'utilisation de bornes (intervalles de valeurs plausibles).

A. Cadre Conceptuel : Identification et Bornes

• Paramètre d'intérêt ($\psi$) : Traduction d'une question scientifique en une valeur numérique (ex: l'effet causal moyen, ACE).
• Identification : La capacité à exprimer $\psi$ comme une fonction des informations disponibles (données observées ou théorie).
  • Identification ponctuelle : $\psi$ est unique.
  • Identification partielle : $\psi$ est restreint à un sous-ensemble de l'espace des paramètres (les bornes).
• Extension aux modèles mathématiques : L'auteur redéfinit l'identification non plus seulement par rapport aux données observées, mais par rapport à l'information disponible (théorie + données).

B. Application aux Modèles Statistiques

L'article rappelle que pour les modèles statistiques, l'identification repose sur des hypothèses (ex: échangeabilité, absence de confusion non mesurée). Sans hypothèses fortes (comme la randomisation), on ne peut obtenir que des bornes non paramétriques pour l'effet causal. L'utilisation d'un modèle statistique (ex: régression logistique) ajoute l'hypothèse de « spécification correcte du modèle ».

C. Application aux Modèles Mathématiques (Nouvelle Contribution)

L'auteur adapte ce cadre aux modèles mécanistes :

1. Décomposition : Le modèle est vu comme une composition de fonctions (ex: réponse immunitaire, infection) dépendant de paramètres ($\theta, \lambda$).
2. Distinction Modèle Vide vs Non Vide :
   • Modèle vide (Vacuous) : L'espace des paramètres du modèle couvre tout l'espace des paramètres possibles du problème ($\Psi$). Un tel modèle n'apporte aucune information structurelle au-delà des définitions de base.
   • Modèle non vide (Non-vacuous) : La structure du modèle exclut a priori certaines valeurs de $\psi$, même avant de fixer les paramètres.
3. Hypothèse de « Capture du Modèle » (Model-Capture) : Pour identifier $\psi$ dans un modèle mathématique, il faut supposer que les fonctions choisies capturent la vérité (ou que les vrais paramètres $\theta^*, \lambda^*$ appartiennent à un sous-ensemble défini $\Theta^*, \Lambda^*$).
4. Calcul des Bornes : Si l'on ne connaît pas les vrais paramètres mais qu'on les sait contenus dans des intervalles plausibles ($\Theta^*, \Lambda^*$), on peut calculer les bornes de $\psi$ en minimisant et maximisant la sortie du modèle sur ces intervalles.

3. Étude de Cas (Résultats)

Pour illustrer le cadre, l'auteur applique la méthode à un modèle pharmacodynamique simple de l'amlodipine (un médicament antihypertenseur) sur la pression artérielle systolique.

• Scénario : Estimer la différence de risque d'hypertension (PAS $\ge$ 140 mmHg) 24h après prise d'amlodipine vs placebo chez les adultes américains.
• Modèle : Un modèle reliant la dose ($A$) à la concentration effective ($M$) puis à la pression artérielle ($Y$), utilisant une équation de Hill (E-max).
• Application du cadre :
  • Le modèle est d'abord identifié comme « vide » car, sans contraintes sur les paramètres, il peut produire n'importe quelle valeur d'effet.
  • Des contraintes sont appliquées aux paramètres ($\Theta^*, \Lambda^*$) basées sur des données externes (données NHANES pour la distribution de base, études pharmacocinétiques coréennes pour la concentration, études pharmacodynamiques pour la réponse).
  • Résultat : En calculant le minimum et le maximum de la sortie du modèle sur les intervalles de paramètres plausibles, l'auteur obtient des bornes pour l'effet causal : $\Psi^* = [0.23, 0.91]$.
  • Interprétation : Cela indique un effet protecteur substantiel de l'amlodipine, même avec l'incertitude des paramètres.

4. Évaluation et Limites (Discussion)

L'auteur utilise son propre cadre pour critiquer l'étude de cas :

• Validité des hypothèses de capture : Les données utilisées pour contraindre les paramètres (ex: sujets coréens, poids corporel moyen de 68 kg) ne correspondent pas parfaitement au contexte cible (États-Unis, poids moyen de 84 kg). Cela remet en cause la validité des bornes étroites obtenues.
• Incertitude structurelle : Le modèle suppose une relation déterministe qui ignore la variabilité de fabrication ou l'observance.
• Sensibilité : Le cadre montre clairement où les hypothèses sont fragiles (ex: l'hypothèse $\lambda_3=0$ négligeant les effets secondaires comportementaux).

5. Contributions Clés

1. Langage Unifié : Introduction d'un vocabulaire commun (identification, bornes, paramètre d'intérêt) permettant de discuter des modèles statistiques et mathématiques sur le même pied.
2. Redéfinition de l'Identification pour les Modèles Mécanistes : Passage d'une identification basée uniquement sur les données observées à une identification basée sur l'information disponible (théorie + données), formalisée via l'hypothèse de « capture du modèle ».
3. Concept de Modèle Vide vs Non Vide : Une distinction cruciale pour évaluer la valeur ajoutée d'un modèle mécaniste. Un modèle vide n'apporte pas de contrainte structurelle, tandis qu'un modèle non vide restreint l'espace des solutions possibles.
4. Outil d'Évaluation : Le cadre fournit une méthode systématique pour évaluer la robustesse des modèles mathématiques en testant la sensibilité des résultats aux hypothèses sur les paramètres et la structure.

6. Signification et Perspectives

Ce travail est significatif car il tente de briser les silos entre les modélisateurs statistiques (souvent focalisés sur les données et l'inférence causale) et les modélisateurs mathématiques (focalisés sur les mécanismes théoriques).

• Pour la science quantitative : Il permet de mieux comprendre les limites des modèles mécanistes et de formaliser le processus de « calibration » (comparaison modèle/données) comme un problème d'identification.
• Futur : L'auteur suggère plusieurs extensions :
  • Intégrer l'incertitude sur les paramètres pour produire des distributions plutôt que de simples bornes.
  • Gérer les interactions entre unités (interférence) et les équations différentielles.
  • Appliquer ce cadre à d'autres domaines scientifiques au-delà de la médecine.

En conclusion, Zivich propose que la formalisation des liens entre ces deux traditions via l'inférence causale et les bornes d'identification est une étape nécessaire pour avancer vers une science quantitative plus intégrée et rigoureuse.