Résumé technique : Meilleure prédiction de la fonction des protéines par modélisation du biais de survie

Énoncé du problème

Les données de séquences protéiques dérivées de la nature sont intrinsèquement biaisées en raison des processus de sélection évolutive et expérimentale. Ce biais de survie se traduit par des ensembles de données où les séquences fonctionnelles sont systématiquement surreprésentées, tandis que les mutations non fonctionnelles sont filtrées par la sélection naturelle ou les protocoles expérimentaux (par exemple, le biopanning). Par conséquent, la prédiction de la fonction des protéines fait souvent face à un scénario d'apprentissage Positif-Non-Étiqueté (PU) : les séquences observées sont connues pour être fonctionnelles (positives), tandis que les séquences non observées sont non étiquetées — elles peuvent être fonctionnelles mais non observées, ou véritablement non fonctionnelles.

Les méthodes d'apprentissage PU existantes supposent généralement une probabilité a priori de classe constante (la probabilité qu'une séquence non étiquetée soit véritablement positive) pour toutes les séquences. Cette hypothèse est biologiquement irréaliste car la probabilité qu'une séquence soit observée dépend de son accessibilité évolutive. Les séquences à une mutation des variants prévalents sont beaucoup plus susceptibles de survenir et d'être observées que celles nécessitant plusieurs mutations simultanées. Les méthodes standard ne parviennent pas à tenir compte de cette variabilité, limitant ainsi leurs performances prédictives. De plus, bien que les modèles de langage protéique (PLM) capturent les contraintes évolutives, ils infèrent souvent des motifs statistiques à partir des distributions observées sans modéliser explicitement les voies mutationnelles et les processus de surveillance qui déterminent quels variants sont absents.

Méthodologie : Evo-PU

Les auteurs proposent Evo-PU, un cadre d'apprentissage PU qui modélise explicitement le biais de survie grâce à une probabilité a priori de classe dépendante de la séquence et informée par l'évolution. L'idée centrale est que les séquences nucléotidiques fonctionnelles plus proches de celles prévalentes dans la nature sont plus susceptibles d'être observées car elles peuvent survenir par des voies mutationnelles réalisables.

1. Processus probabiliste de génération de données

Evo-PU formalise le processus d'observation en trois étapes :

• Émergence ($E$) : Une séquence nucléotidique $y$ émerge par mutation à partir d'un ancêtre.
• Fonctionnalité ($A$) : La séquence encode une protéine fonctionnelle.
• Observation ($O$) : La séquence est détectée par un processus de surveillance avec une probabilité $p_o$.

La vraisemblance d'observer une séquence d'acides aminés $x$ est dérivée comme suit :
$$P(O_X(x) = 1) = p_a(x; \theta) \left[ 1 - \prod_{y \in Y(x)} (1 - p_o p_e(y; \alpha)) \right]$$
Où :

• $p_a(x; \theta)$ est le classifieur estimant la probabilité de fonctionnalité.
• Le terme entre crochets représente la probabilité a priori de classe dépendante de la séquence, capturant la probabilité qu'une séquence fonctionnelle $x$ soit observée.
• $p_e(y; \alpha)$ est la probabilité qu'une séquence nucléotidique $y$ émerge d'ancêtres observés via mutation.

2. Modèle d'émergence nucléotidique

Pour estimer $p_e(y; \alpha)$, le modèle suppose que les séquences nucléotidiques observées ($D_Y$) servent d'ancêtres. La probabilité d'émergence pour une séquence non observée $y$ est calculée sur la base de :

• Distance mutationnelle : La probabilité de mutation d'un ancêtre $y'$ vers $y$, distinguant les transitions (plus courantes) des transversions (moins courantes).
• Prévalence : La fréquence de l'ancêtre $y'$ dans les données observées, notée $c(y')$.
• Mise à l'échelle : Un hyperparamètre $\alpha$ met à l'échelle le taux d'émergence effectif pour tenir compte de facteurs tels que l'échec reproductif.

La probabilité d'émergence est approximée comme suit :
$$p_e(y; \alpha) \approx 1 - \exp\left( -\sum_{y' \in D_Y} P(y' \to y) \alpha c(y') \right)$$

3. Approximation efficace de la vraisemblance

Le calcul exact de la vraisemblance est intraitable pour les longues séquences en raison de la taille exponentielle de l'espace des séquences non observées. Evo-PU emploie une approximation efficace :

• Il restreint l'ensemble des séquences non observées ($\hat{D}'_X$) à celles générées par des mutations d'un seul nucléotide à partir des données observées et ayant une forte probabilité d'émergence ($p_e > \epsilon$).
• Il restreint l'ensemble des nucléotides codants $Y(x)$ pour toute séquence d'acides aminés à l'intersection des nucléotides observés et probablement émergents.
• Cela permet une optimisation traitable de la fonction de log-vraisemblance à l'aide de méthodes standard basées sur le gradient.

4. Détails de mise en œuvre

• Classifieur : Le cadre est agnostique à l'architecture du classifieur mais utilise la régression logistique (LR) et un réseau de neurones Large & Deep (WD) dans les expériences.
• Représentation : Les séquences sont encodées à l'aide des propriétés physico-chimiques des acides aminés (CHEM) pour permettre une optimisation continue.
• Entraînement : Le modèle estime conjointement les paramètres du classifieur $\theta$, l'efficacité de surveillance $p_o$ et le facteur de mise à l'échelle d'émergence $\alpha$ en maximisant le log-vraisemblance approximé avec une régularisation $L_2$.

Contributions clés

1. Cadre novateur : Introduction d'Evo-PU, le premier cadre d'apprentissage PU qui intègre une compréhension scientifique de la mutation nucléotidique pour modéliser le biais de survie via une probabilité a priori de classe dépendante de la séquence.
2. Fondement biologique : Contrairement aux méthodes PU standard qui supposent une probabilité a priori de classe constante, Evo-PU modélise explicitement comment l'accessibilité mutationnelle et la prévalence déterminent conjointement les probabilités d'observation.
3. Approximation évolutive : Développement d'une méthode d'approximation efficace qui se concentre sur les variants dérivés de nucléotides biologiquement plausibles, rendant le calcul de la vraisemblance traitable pour les grands espaces de séquences.
4. Évaluation complète : Tests rigoureux sur des ensembles de données viraux à organisme unique (Influenza, VRS, SARS-CoV-2) et des benchmarks multi-organismes (ProteinGym).

Résultats expérimentaux

Les auteurs ont évalué Evo-PU sur trois tâches à organisme unique (prédiction de motifs fonctionnels dans l'Influenza, le VRS et le SARS-CoV-2) et deux benchmarks ProteinGym multi-organismes.

• Tâches à organisme unique : Evo-PU a systématiquement surpassé les méthodes d'apprentissage PU standard (Protein-PU, 2Step), les méthodes de classification à une classe (OCC) (OC-SVM, iForest) et les modèles de langage protéique (PLM comme EVE, ESM-1v, kNN-ESM2).
  • Des améliorations notables ont été observées dans la prédiction des motifs de fusion et de liaison de l'Influenza, des motifs HRC du VRS et de l'émergence future de variants du SARS-CoV-2.
  • Dans la tâche d'émergence du SARS-CoV-2, Evo-PU a obtenu la plus haute corrélation de Spearman ($\rho$) entre la probabilité fonctionnelle prédite et les fréquences de variants observées.
• Tâches multi-organismes (ProteinGym) : Sur des ensembles de données hétérogènes (PSAE et A0), les méthodes basées sur les PLM ont obtenu les meilleures performances. Les auteurs attribuent la performance réduite d'Evo-PU dans ce régime à sa conception pour des données d'organismes uniques bien surveillés et à l'hypothèse d'une prévalence égale entre les séquences, ce qui limite sa capacité à modéliser des taux de surveillance hétérogènes.

Signification et revendications

L'article affirme qu'Evo-PU fournit une approche rationnelle pour modéliser le biais de survie dans les bases de données de protéines, faisant progresser la compréhension scientifique de la biochimie et de la biologie. En intégrant explicitement la mutation au niveau nucléotidique et la sélection naturelle dans le modèle d'observation, la méthode produit une vraisemblance biologiquement fondée pour les séquences d'acides aminés.

Les auteurs déclarent que ce travail a des impacts positifs potentiels dans :

• Découverte de médicaments : Accélérer l'identification de cibles thérapeutiques et la conception de biothérapies efficaces.
• Biomatériaux : Guider l'ingénierie de protéines aux propriétés souhaitées.
• Recherche fondamentale : Fournir un cadre pour mieux comprendre la relation entre la séquence protéique et la fonction en présence de biais de sélection.

L'article reconnaît modestement les limites, notant que le modèle actuel ne prend pas en compte les insertions ou les délétions et que l'extension du cadre pour gérer l'observabilité hétérogène et les ensembles de données manquant d'informations sur la prévalence reste une orientation pour les travaux futurs. Il souligne également la nécessité d'une utilisation responsable pour prévenir la conception de séquences protéiques dangereuses.