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Landmarking with Latent Class Mixed Models for Dynamic Prediction of Time-to-event Data with Heterogeneous Biomarker Trajectories

Cet article propose une approche de landmarking efficace sur le plan computationnel intégrée à des modèles mixtes à classes latentes, implémentée dans le package R `landmaRk`, afin d'améliorer la prédiction dynamique du délai de survenue pour les données de dossiers de santé électroniques à grande échelle en tenant compte de l'hétérogénéité des trajectoires de biomarqueurs que les méthodes traditionnelles ne parviennent pas à capturer.

Auteurs originaux : Víctor Velasco-Pardo, Nathan Constantine-Cooke, Charlie W. Lees, Catalina A. Vallejos

Publié 2026-06-24

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CC BY 4.0

Auteurs originaux : Víctor Velasco-Pardo, Nathan Constantine-Cooke, Charlie W. Lees, Catalina A. Vallejos

Article original sous licence CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Ceci est une explication générée par l'IA de l'article ci-dessous. Elle n'a pas été rédigée ni approuvée par les auteurs. Pour une précision technique, consultez l'article original. Lire la clause de non-responsabilité complète

La vue d'ensemble : Prédire le futur à partir d'un passé désordonné

Imaginez que vous essayiez de prédire qui gagnera une course de fond. Vous avez une liste massive de coureurs (les patients), et vous avez suivi leur vitesse (les biomarqueurs) chaque fois qu'ils passent un point de contrôle.

Dans le monde médical, les médecins ont accès à d'énormes dossiers numériques (Dossiers de Santé Électroniques) contenant ces relevés de vitesse pour des milliers de personnes. L'objectif est d'utiliser cet historique pour prédire qui pourrait abandonner la course (subir un événement de santé) dans le futur.

Cependant, il y a un problème : Tous les coureurs ne sont pas les mêmes.
Certains coureurs partent vite et ralentissent. D'autres partent lentement et sprintent à la fin. Certains ont des blessures cachées que nous ne pouvons pas voir. Les outils de prédiction traditionnels supposent souvent que tout le monde court sur la même piste avec le même style, en ajustant simplement les choses que nous pouvons voir (comme l'âge ou le sexe). Mais en réalité, il existe des « sous-groupes » cachés de coureurs ayant des schémas de course complètement différents.

Ce document présente une nouvelle façon de prédire les résultats de la course qui tient compte de ces groupes cachés, et ce, sans s'enliser dans des mathématiques lourdes qui font planter les ordinateurs.

Les anciennes méthodes : Le « Dernier Vu » et le « Super-Ordinateur »

Avant ce papier, il existait deux manières principales de faire ces prédictions :

La méthode du « Dernier Vu » (LOCF) :
Imaginez un entraîneur regardant un coureur et disant : « D'accord, la dernière fois que je t'ai vu, tu courais à 5 mph. Je vais supposer que tu continues à courir à 5 mph jusqu'au prochain point de contrôle. »
- Le défaut : Cela ignore le fait que le coureur a pu trébucher, accélérer ou ralentir entre les contrôles. C'est une estimation grossière qui ignore les erreurs de mesure.
La méthode du « Super-Ordinateur » (Modèles joints) :
Cette méthode tente de construire une carte 3D parfaite et complexe du chemin de chaque coureur et de sa probabilité d'abandonner, le tout en une seule fois.
- Le défaut : Elle est incroyablement lourde. Si vous avez des données sur 100 000 personnes, cette méthode revient à essayer de résoudre un puzzle de un million de pièces avec une simple calculatrice. Cela prend trop de temps et échoue souvent sur de grands ensembles de données.

Il existait aussi une méthode appelée Modèles de classes latentes jointes qui tentait de trouver des groupes cachés (comme les « sprinteurs » vs les « marathoniens »), mais elle était tout aussi lourde et lente que la méthode du Super-Ordinateur.

La nouvelle solution : Le « Point de contrôle intelligent »

Les auteurs proposent une nouvelle stratégie appelée Landmarking with Latent Class Mixed Models (LCMM) (Étape de repère avec modèles mixtes à classes latentes). Considérez cela comme un système de points de contrôle modulaires et intelligents.

1. Le concept de Landmarking (Les points de contrôle)

Au lieu d'essayer de prédire toute la course d'un coup, vous choisissez des moments spécifiques dans le temps (les "landmarks"), comme « Mois 6 » ou « Année 2 ».

Au mois 6, vous ne regardez que les personnes qui sont encore dans la course.
Vous examinez leur historique jusqu'à ce point.
Vous faites une prédiction pour les mois suivants.
Ensuite, vous passez au mois 7, et vous répétez l'opération.

C'est flexible. Cela gère le fait que les gens rejoignent ou quittent l'étude à des moments différents, ce qui est courant dans les données hospitalières réelles.

2. La recette secrète : Trouver les groupes cachés (LCMM)

C'est ici que le papier brille. En examinant l'historique jusqu'à un point de contrôle, la nouvelle méthode demande : « Ce coureur fait-il partie d'un groupe caché ? »

Imaginez que les coureurs soient en réalité trois espèces d'animaux différentes :

Groupe A : Commence haut, chute bas, puis remonte brusquement.
Groupe B : Reste stable au milieu.
Groupe C : Commence haut et décline lentement.

Les anciennes méthodes pourraient simplement faire la moyenne de tout le monde. La nouvelle méthode utilise les Modèles Mixtes à Classes Latentes (LCMM) pour dire : « Ah, ce coureur ressemble à un animal du Groupe A. » Elle utilise ensuite le schéma spécifique du Groupe A pour faire la prédiction.

Crucialement, le papier a découvert que connaître l'étiquette du groupe est plus important que la précision mathématique du trajet. Même si les mathématiques prédisant la vitesse exacte sont similaires aux anciennes méthodes, savoir à quel groupe la personne appartient offre un gain énorme en précision.

3. L'outil : `landmaRk`

Les auteurs n'ont pas seulement écrit une théorie ; ils ont construit un Couteau Suisse pour cela. Ils ont créé un progiciel gratuit appelé landmaRk.

Modulaire : Vous pouvez remplacer les pièces. Vous voulez utiliser une méthode simple de « Dernier Vu » ? Très bien. Vous voulez utiliser la nouvelle méthode de « Groupe Caché » ? Très bien. Vous voulez essayer un autre calculateur de survie ? Vous pouvez l'intégrer.
Rapide : Il est conçu pour fonctionner sur des ensembles de données massifs (comme les dossiers hospitaliers) sans planter, contrairement aux méthodes lourdes des « Super-Ordinateurs ».

Qu'ont-ils testé ?

Ils ont testé cela de deux manières :

La Simulation (La course d'entraînement) :
Ils ont créé des données fictives où ils connaissaient la « vérité » (il y avait exactement 3 groupes cachés).
- Résultat : La nouvelle méthode (Landmarking + Groupes cachés) était bien meilleure pour prédire le résultat que l'ancienne méthode du « Dernier Vu » ou les méthodes lourdes du « Super-Ordinateur ». Elle était également plus rapide.
- Résultat clé : Le plus grand succès est venu du fait de dire au modèle à quel groupe appartient la personne, et non pas seulement de la mathématique de sa vitesse.
Les Données Réelles (Le jeu de données SIDA) :
Ils ont utilisé des données historiques réelles provenant d'un essai clinique sur des patients atteints du VIH/SIDA, suivant les comptes de CD4 (une mesure de la santé immunitaire) pour prédire le décès.
- Résultat : La nouvelle méthode a encore une fois surpassé les anciennes. Elle a trouvé des schémas cachés dans la façon dont le système immunitaire des patients changeait, que les anciennes méthodes avaient manqués.
- Note : Les méthodes du « Super-Ordinateur » (Modèles joints) étaient plus lentes et étaient en fait moins précises pour la calibration (obtenir les bonnes probabilités) que la nouvelle approche modulaire.

L'essentiel à retenir

Le papier affirme qu'en combinant le Landmarking (vérifier la course à des moments spécifiques) avec les Modèles de Classes Latentes (trouver des groupes cachés de coureurs similaires), nous pouvons prédire les résultats de santé bien mieux et plus rapidement qu'auparavant.

Ils ont également fourni à la communauté médicale un outil gratuit et flexible (landmaRk) pour faire cela facilement, permettant aux chercheurs de mélanger et d'associer différentes stratégies mathématiques sans avoir besoin d'être des génies du codage.

En bref : Ils ont trouvé un moyen de repérer des schémas cachés dans des données médicales désordonnées pour faire de meilleures prédictions, et ils ont construit une boîte à outils conviviale pour permettre de le faire sans ralentir l'ordinateur.

Résumé technique : Le jalonnement avec des modèles de classes latentes mixtes pour la prédiction dynamique

Énoncé du problème
L'accessibilité croissante des dossiers de santé électroniques (DSE) offre des opportunités pour la prédiction dynamique du risque de délai d'occurrence d'événements à l'aide de mesures répétées de covariables variant dans le temps, telles que les biomarqueurs. Cependant, les méthodes existantes de prédiction dynamique font face à des limitations significatives lorsqu'elles sont appliquées aux données biomédicales du monde réel.

Hypothèse d'homogénéité : Les méthodes de jalonnement traditionnelles et les modèles de jonction pour données longitudinales et de survie (JMLS) supposent généralement que les trajectoires longitudinales sont homogènes entre les individus, l'hétérogénéité n'étant capturée que par des covariables observées ou des effets aléatoires à queue mince (ex. : distributions normales). Cette hypothèse échoue lorsque des structures de population latentes existent — des sous-groupes d'individus partageant des profils de trajectoire et de risque distincts qui ne peuvent être expliqués par les covariables observées.
Évolutivité computationnelle : Bien que les modèles de classes latentes conjointes (JLCM) puissent rendre compte d'une telle hétérogénéité latente, ils sont intensifs en termes de calcul et échouent souvent à passer à l'échelle sur de grands ensembles de données de DSE. De plus, les JLCM et les JMLS nécessitent souvent un temps de référence commun ( $t=0$ ) pour tous les individus, ce qui est incompatible avec les périodes de suivi variables et les flux entrants/sortants de patients typiques des contextes de DSE.
Limitations logicielles : Les logiciels existants pour l'analyse de jalonnement sont souvent rigides, limitant généralement les utilisateurs à la méthode de « dernière observation rapportée » (LOCF) ou à des modèles d'effets mixtes linéaires (LME) pour résumer les trajectoires, ainsi qu'à des modèles de risques proportionnels de Cox pour la survie. Cela limite la capacité à mettre en œuvre des stratégies plus flexibles et conscientes de l'hétérogénéité.

Méthodologie
Les auteurs proposent une nouvelle approche de jalonnement tenant compte de l'hétérogénéité qui intègre les modèles de classes latentes mixtes (LCMM) dans le cadre du jalonnement. La méthodologie fonctionne comme suit :

Cadre de jalonnement : L'approche ajuste des modèles de survie séquentiellement à des temps de jalonnement ( $s$ ) prédéfinis. À chaque $s$ , l'ensemble des sujets à risque ( $R_s$ ) est identifié (individus sans événement jusqu'à $s$ ).
Résumé longitudinal via LCMM : Au lieu d'utiliser la méthode LOCF ou un LME standard, la méthode utilise des LCMM pour modéliser la trajectoire longitudinale $Y_i(s)$ $Y_{i} (s)$ observée jusqu'au temps $s$ $s$ pour les individus dans $R_s$ $R_{s}$ .
- Le LCMM suppose que la population est composée de $G$ classes latentes, chacune ayant des profils de trajectoire distincts.
- L'appartenance aux classes est modélisée via une régression logistique multinomiale.
- Pour chaque individu, la méthode calcule les probabilités de présence postérieure dans un groupe ( $\hat{\pi}_{ig}$ ) basées sur les données observées.
- Résumé de la trajectoire ( $\hat{y}_i(s)$ ) : Pour tenir compte de l'incertitude dans l'allocation des classes, la méthode calcule la moyenne des prédictions de trajectoire spécifiques à chaque classe, pondérée par les probabilités postérieures : $\hat{y}_i(s) = \sum \hat{\pi}_{ig} \hat{y}_i(s | c_i=g)$ .
- Entrée de l'étiquette de classe : La méthode considère également l'inclusion de l'étiquette de classe prédite ( $\hat{c}_i$ ) comme une covariable dans le modèle de survie, fournissant un résumé parcimonieux de la forme de la trajectoire.
Modélisation de la survie : Un modèle de survie spécifique au jalonnement (ex. : Cox PH) est ajusté en utilisant la trajectoire résumée $\hat{y}_i(s)$ et, optionnellement, l'étiquette de classe prédite $\hat{c}_i$ pour estimer la probabilité conditionnelle d'être exempt d'événement à $s+w$ .
Implémentation (landmaRk) : Les auteurs ont développé landmaRk, un package R modulaire disponible sur CRAN. Il implémente un pipeline pour :
1. Définir les ensembles de sujets à risque et les temps de jalonnement.
2. Ajuster les sous-modèles longitudinaux (supportant LOCF, LME et LCMM).
3. Ajuster les sous-modèles de survie.
4. Évaluer la performance prédictive (via l'AUC dépendante du temps et les scores de Brier) par validation croisée.
  La modularité permet aux utilisateurs d'échanger des composants et de définir des modèles longitudinaux ou de survie personnalisés.

Résultats clés
La performance de la méthode proposée a été évaluée par des études de simulation et une étude de cas utilisant le jeu de données AIDS.

Études de simulation :
- Les données ont été générées selon des spécifications de modèle de classe latente conjointe avec des tailles d'échantillon, des distributions d'erreur (normale vs à queue épaisse) et des paramètres de forme de Weibull variables.
- Performance : Les modèles de jalonnement basés sur LCMM incluant les étiquettes de classe prédites (ex. : LCMM2cl) ont systématiquement surpassé le jalonnement traditionnel (LOCF, LME) et les JLCM standards en termes de discrimination (tdAUC) et de calibration (score de Brier).
- Étiquettes de classe vs Reconstruction de trajectoire : L'amélioration de la prédiction était principalement portée par l'inclusion des étiquettes de classe prédites plutôt que par la reconstruction de la trajectoire elle-même. Les valeurs prédites $\hat{y}_i(s)$ issues de LCMM étaient souvent similaires à celles de LME, mais les étiquettes de classe capturaient des informations pronostiques supplémentaires concernant la forme de la trajectoire.
- Robustesse : L'ajustement de LCMM spécifiques au jalonnement (réestimation des classes à chaque $s$ ) s'est avéré plus robuste à la sur-spécification du nombre de classes ( $G$ ) par rapport à l'ajustement d'un modèle global unique.
- Efficacité : L'approche proposée était plus efficace sur le plan computationnel que les JLCM, ce la rendant adaptée aux grands ensembles de données.
Étude de cas (Jeu de données AIDS) :
- En utilisant les trajectoires du compte CD4 pour prédire le délai de décès, l'approche de jalonnement tenant compte de l'hétérogénéité (spécifiquement LCMM2cl aux jalonnements précoces) a généralement atteint une meilleure discrimination que LOCF et LME.
- Les modèles de jonction (JLCM) ont montré une discrimination inférieure et une calibration nettement moins bonne que les approches de jalonnement.
- La performance variait selon le temps de jalonnement et l'horizon, aucun modèle n'étant uniformément le meilleur, mais l'approche tenant compte de l'hétérogénéité améliorait systématiquement les bases statiques et LOCF.

Signification et revendications
L'article revendique deux contributions primaires :

Innovation méthodologique : Il introduit une stratégie de prédiction de risque dynamique, efficace sur le plan computationnel et tenant compte de l'hétérogénéité, qui exploite les LCMM au sein du paradigme de jalonnement. Cela répond au besoin non satisfait de méthodes évolutives capables de rendre compte de la structure de population latente dans les données de DSE, surmontant les goulots d'étranglement computationnels des JLCM et les hypothèses d'homogénéité des jalonnements traditionnels.
Développement de logiciel : Le package landmaRk fournit un cadre modulaire et standardisé pour l'analyse de jalonnement. En formalisant le jalonnement comme un pipeline de composants interchangeables, il facilite la comparaison de différentes spécifications de modèles (ex. : LME vs LCMM) et accélère le développement et la reproductibilité des stratégies de prédiction de risque dynamique.

Les auteurs soulignent que leur approche est particulièrement précieuse dans les contextes de DSE où l'hétérogénéité des données est élevée et où l'évolutivité computationnelle est critique. Ils notent que bien que le nombre de classes ( $G$ ) doive être spécifié, la méthode démontre une robustesse à une légère erreur de spécification, et que l'inclusion des étiquettes de classe prédites sert de mécanisme clé pour capturer l'information de la forme de la trajectoire, améliorant ainsi la précision pronostique.