📊 statistics

Landmarking with Latent Class Mixed Models for Dynamic Prediction of Time-to-event Data with Heterogeneous Biomarker Trajectories

Dit artikel stelt een computationeel efficiënte landmarking-benadering voor die geïntegreerd is met latent class mixed models, geïmplementeerd in het R-pakket `landmaRk`, om de dynamische time-to-event voorspelling voor grootschalige EHR-data te verbeteren door rekening te houden met heterogene biomarker-trajecten die traditionele methoden niet kunnen vastleggen.

Oorspronkelijke auteurs: Víctor Velasco-Pardo, Nathan Constantine-Cooke, Charlie W. Lees, Catalina A. Vallejos

Gepubliceerd 2026-06-24

📖 6 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Víctor Velasco-Pardo, Nathan Constantine-Cooke, Charlie W. Lees, Catalina A. Vallejos

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

Het Grote Plaatje: De Toekomst Voorspellen vanuit een Rommelig Verleden

Stel je voor dat je probeert te voorspellen wie een langeafstandslopen zal winnen. Je hebt een enorme lijst met hardlopers (patiënten) en je hebt hun snelheid (biomarkers) bijgehouden elke keer dat ze een controlepunt passeren.

In de medische wereld hebben artsen toegang tot enorme digitale dossiers (Electronic Health Records) die deze snelheidscontroles bevatten voor duizenden mensen. Het doel is om deze geschiedenis te gebruiken om te voorspellen wie er in de toekomst mogelijk uit de race stapt (een gezondheidsgebeurtenis ervaart).

Er is echter een probleem: Niet alle hardlopers zijn hetzelfde.
Sommige hardlopers beginnen snel en worden langzamer. Anderen beginnen traag en sprinten aan het eind. Sommigen hebben verborgen blessures die we niet kunnen zien. Traditionele voorspellingsinstrumenten gaan er vaak van uit dat iedereen op hetzelfde parcours loopt met dezelfde stijl, waarbij alleen wordt gecorrigeerd voor zaken die we wel kunnen zien (zoals leeftijd of geslacht). Maar in werkelijkheid zijn er verborgen "subgroepen" van hardlopers met totaal verschillende patronen.

Dit artikel introduceert een nieuwe manier om race-uitkomsten te voorspellen die rekening houdt met deze verborgen groepen, en dat doet het zonder vast te lopen in zware wiskunde die computers laat crashen.

De Oude Manieren: De "Laatst Geziene" en de "Supercomputer"

Voordat dit artikel verscheen, waren er twee belangrijke manieren om deze voorspellingen te doen:

De "Laatst Geziene" Methode (LOCF):
Stel je een coach voor die naar een hardloper kijkt en zegt: "Oké, de laatste keer dat ik je zag, liep je met 5 mph. Ik ga ervan uit dat je doorgaat met 5 mph tot het volgende controlepunt."
- De Fout: Dit negeert het feit dat de hardloper tussen de controles door kan zijn gestruikeld, sneller kan zijn gegaan of langzamer kan zijn geworden. Het is een ruwe schatting die meetfouten negeert.
De "Supercomputer" Methode (Joint Models):
Deze methode probeert in één keer een perfecte, complexe 3D-kaart te bouwen van het pad van elke individuele hardloper en hun kans om uit de race te stappen.
- De Fout: Het is ongelooflijk zwaar. Als je gegevens hebt over 100.000 mensen, is deze methode als het proberen op te lossen van een puzzel met een miljoen stukjes met behulp van een rekenmachine. Het duurt te lang en faalt vaak bij grote datasets.

Er was ook een methode genaamd Joint Latent Class Models die probeerde verborgen groepen te vinden (zoals "sprinters" versus "marathonlopers"), maar die was net zo zwaar en traag als de Supercomputer-methode.

De Nieuwe Oplossing: De "Slimme Landmark"

De auteurs stellen een nieuwe strategie voor genaamd Landmarking met Latent Class Mixed Models (LCMM). Denk hierbij aan een modulair, slim checkpoint-systeem.

1. Het Landmark Concept (De Controlepunten)

In plaats van te proberen de hele race in één keer te voorspellen, kies je specifieke momenten in de tijd (landmarks), zoals "Maand 6" of "Jaar 2".

Bij Maand 6 kijk je alleen naar de mensen die nog steeds in de race zitten.
Je kijkt naar hun geschiedenis tot dat punt toe.
Je maakt een voorspelling voor de komende maanden.
Vervolgens ga je naar Maand 7, en herhaal je dit.

Dit is flexibel. Het gaat goed om met het feit dat mensen op verschillende momenten aan de studie deelnemen of de studie verlaten, wat gebruikelijk is bij echte ziekenhuisgegevens.

2. Het Geheime Ingrediënt: Verborgen Groepen Vinden (LCMM)

Dit is waar het artikel echt uitblinkt. Wanneer er naar de geschiedenis wordt gekeken tot een checkpoint, vraagt de nieuwe methode: "Maakt deze hardloper deel uit van een verborgen groep?"

Stel je voor dat de hardlopers eigenlijk drie verschillende diersoorten zijn:

Groep A: Begint hoog, daalt laag, en piekt dan weer omhoog.
Groep B: Blijft stabiel in het midden.
Groep C: Begint hoog en daalt langzaam.

Oude methoden zouden misschien iedereen middelen. De nieuwe methode gebruikt Latent Class Mixed Models (LCMM) om te zeggen: "Ah, deze hardloper lijkt op een Groep A-dier." Vervolgens gebruikt het de specifieke patronen van Groep A om de voorspelling te doen.

Cruciaal is dat de paper ontdekte dat het weten van de groepslabel belangrijker is dan de exacte wiskunde van het pad. Zelfs als de wiskunde die de exacte snelheid voorspelt vergelijkbaar is met oude methoden, geeft het weten welke groep iemand is een enorme boost in nauwkeurigheid.

3. De Tool: `landmaRk`

De auteurs hebben niet alleen een theorie geschreven; ze hebben een Zwitsers zakmes voor dit doel gebouwd. Ze hebben een gratis softwarepakket genaamd landmaRk ontwikkeld.

Modulair: Je kunt onderdelen vervangen. Wil je een eenvoudige "Laatst Geziene"-methode gebruiken? Prima. Wil je de nieuwe "Verborgen Groep"-methode gebruiken? Prima. Wil je een andere survival-calculator proberen? Je kunt deze erin pluggen.
Snel: Het is ontworig om te draaien op enorme datasets (zoals ziekenhuisrecords) zonder te craschen, in tegen tegenstelling tot de zware "Supercomputer"-methoden.

Wat Hebben Ze Getest?

Ze hebben dit op twee manieren getest:

De Simulatie (De Oefenrace):
Ze creëerden nepdata waarbij ze de "waarheid" kenden (er waren exact 3 verborgen groepen).
- Resultaat: De nieuwe methode (Landmarking + Verborgen Groepen) was veel beter in het voorspellen van de uitkomst dan de oude "Laatst Geziene"-methode of de zware "Supercomputer"-methoden. Het was ook sneller.
- Belangrijkste bevinding: De grootste winst kwam voort uit het vertellen van de groep waartoe de persoon behoort, en niet alleen uit de wiskunde van hun snelheid.
De Echte Data (De AIDS Dataset):
Ze gebruikten echte historische gegevens uit een klinische studie over HIV/AIDS-patiënten, waarbij CD4-counts (een maatstaf voor immuungezondheid) werden gevolgd om sterfte te voorspellen.
- Resultaat: De nieuwe methode presteerde opnieuw beter dan de oude methoden. Het vond verborgen patronen in hoe de immuunsystemen van patiënten veranderden, die de oude methoden misten.
- Opmerking: De "Supercomputer"-methoden (Joint Models) waren trager en waren zelfs minder accuraat in kalibratie (het juist krijgen van de waarschijnlijkheden) dan de nieuwe modulaire aanpak.

De Kern van het Verhaal

Het artikel stelt dat door Landmarking (het controleren van de race op specifieke momenten) te combineren met Latent Class Models (het vinden van verborgen groepen van vergelijkbare hardlopers), we de uitkomsten van de gezondheid veel beter en sneller kunnen voorspellen dan voorheen.

Ze hebben de medische gemeenschap ook een gratis, flexibele tool (landmaRk) gegeven om dit gemakkelijk te doen, waardoor onderzoekers verschillende wiskundige strategieën kunnen combineren zonder dat zij wizzards in het coderen hoeven te zijn.

Kortom: Ze hebben een manier gevonden om verborgen patronen in rommelige medische data te herkennen om betere voorspellingen te doen, en ze hebben een gebruiksvriendelijke toolkit gebouwd om dit te realiseren zonder de computer te vertragen.

Technische Samenvatting: Landmarking met Latent Class Mixed Models voor Dynamische Voorspelling

Probleemstelling
De toenemende toegankelijkheid van elektronische patiëntendossiers (EPD's) biedt kansen voor dynamische risicovoorspelling van tijd-tot-gebeurtenis uitkomsten met behulp van herhaalde metingen van tijdsvariërende covariaten, zoals biomarkers. Echter, bestaande methoden voor dynamische voorspelling kampen met significante beperkingen wanneer ze worden toegepast op biomedische gegevens uit de echte wereld.

Homogeniteitsaanname: Traditionele landmarking en joint modellen voor longitudinale en overlevingsdata (JMLS) gaan doorgaans uit van homogene longitudinale trajecten over individuen heen, waarbij heterogeniteit alleen wordt gevangen door geobserveerde covariaten of dun-getailleerde random effects (bijv. normale verdelingen). Deze aanname faalt wanneer er latente populatiestructuren aanwezig zijn—subgroepen van individuen die verschillende trajectpatronen en risicoprofielen delen die niet verklaard kunnen worden door geobserveerde covariaten.
Computationele Schaalbaarheid: Hoewel Joint Latent Class Models (JLCM) dergelijke latente heterogeniteit kunnen verklaren, zijn ze computationeel intensief en schalen ze vaak slecht naar grote EPD-datasets. Bovendien vereisen JLCM's en JMLS vaak een gemeenschappelijke baseline tijd ( $t=0$ ) voor alle individuen, wat incompatibel is met de variërende follow-up perioden en de in- en uitstroom van patiënten die typerend zijn voor EPD-omgevingen.
Softwarebeperkingen: Bestaande software voor landmarking-analyse is vaak rigide en beperkt gebruikers doorgaans tot "Last Observation Carried Forward" (LOCF) of Lineaire Mixed Effects (LME) modellen voor het samenvatten van trajecten, en Cox Proportional Hazards modellen voor overleving. Dit beperkt de mogelijkheid om flexibelere, heterogeniteit-bewuste strategieën te implementeren.

Methodologie
De auteurs stellen een nieuwe heterogeniteit-bewuste landmarking-benadering voor die Latent Class Mixed Models (LCMM) integreert in het landmarking-framework. De methodologie werkt als volgt:

Landmarking Framework: De benadering past overlevingsmodellen sequentieel toe op vooraf gespecificeerde landmark-tijden ( $s$ ). Op elk tijdstip $s$ wordt de risicoset ( $R_s$ ) geïdentificeerd (individuen die tot $s$ gebeurtenisvrij zijn).
Longitudinale Samenvatting via LCMM: In plaats van LOCF of standaard LME, gebruikt de methode LCMM's om het longitudinale traject $Y_i(s)$ $Y_{i} (s)$ te modelleren dat tot tijd $s$ $s$ is geobserveerd voor individuen in $R_s$ $R_{s}$ .
- De LCMM gaat ervan uit dat de populatie bestaat uit $G$ latente klassen, die elk unieke trajectpatronen hebben.
- Clusterlidmaatschap wordt gemodelleerd via multinomiale logistische regressie.
- Voor elk individu berekent de methode de posterior kansen op clusterlidmaatschap ( $\hat{\pi}_{ig}$ ) op basis van de geobserveerde data.
- Trajectsamenvatting ( $\hat{y}_i(s)$ ): Om rekening te houden met de onzekerheid in clusterallocatie, middelt de methode de cluster-specifieke trajectvoorspellingen gewogen door de posterior kansen: $\hat{y}_i(s) = \sum \hat{\pi}_{ig} \hat{y}_i(s | c_i=g)$ .
- Cluster Label Input: De methode overweegt ook om het voorspelde clusterlabel ( $\hat{c}_i$ ) als covariaat in het overlevingsmodel op te nemen, wat een parsimonieuze samenvatting van de trajectvorm biedt.
Overlevingsmodellering: Een landmark-specifiek overlevingsmodel (bijv. Cox PH) wordt gefit met behulp van het samengevatte traject $\hat{y}_i(s)$ en optioneel het voorspelde clusterlabel $\hat{c}_i$ om de conditionele kans op het gebeurtenisvrij zijn bij $s+w$ te schatten.
Implementatie (landmaRk): De auteurs hebben de modulaire R-package landmaRk ontwikkeld, beschikbaar op CRAN. Deze implementeert een pipeline voor:
1. Het definiëren van risicosets en landmark-tijden.
2. Het fitten van longitudinale submodellen (ondersteuning voor LOCF, LME en LCMM).
3. Het fitten van overlevingssubmodellen.
4. Het evalueren van de voorspellende prestaties (met behulp van tijd-afhankelijke AUC en Brier-scores) via cross-validatie.
  De modulariteit stelt gebruikers in staat om componenten te wisselen en aangepaste longitudinale of overlevingsmodellen te definiëren.

Belangrijkste Resultaten
De prestaties van de voorgestelde methode werden geëvalueerd via simulatiestudies en een casestudy met de AIDS-dataset.

Simulatiestudies:
- Data werden gegenereerd onder Joint Latent Class Model-specificaties met variërende steekproefgroottes, foutverdelingen (normaal vs. heavy-tailed) en Weibull shape parameters.
- Prestaties: LCMM-gebaseerde landmarking-modellen die de voorspelde clusterlabels bevatten (bijv. LCMM2cl), presteerden consistent beter dan traditionele landmarking (LOCF, LME) en standaard JLCM's in termen van discriminatie (tdAUC) en kalibratie (Brier score).
- Cluster Labels vs. Trajectreconstructie: De verbetering in voorspelling werd primair gedreven door de inclusie van de voorspelde clusterlabels in plaats van de reconstructie van het traject zelf. De voorspelde waarden $\hat{y}_i(s)$ van LCMM waren vaak vergelijkbaar met die van LME, maar de clusterlabels legden aanvullende prognostische informatie vast met betrekking tot de vorm van het traject.
- Robuustheid: Het fitten van landmark-specifieke LCMM's (waarbij clusters bij elk $s$ opnieuw worden geschat) bleek robuuster tegen overspecificatie van het aantal clusters ( $G$ ) vergeleken met het fitten van een enkel globaal model.
- Efficiëntie: De voorgestelde aanpak was computationeel efficiënter dan JLCM's, waardoor het geschikt is voor grotere datasets.
Casestudy (AIDS Dataset):
- Bij het gebruik van CD4-tellingstrajecten om de tijd tot overlijden te voorspellen, bereikte de heterogeniteit-bewuste landmarking-aanpak (specifiek LCMM2cl bij eerdere landmarks) over het algemeen een hogere discriminatie dan LOCF en LME.
- Joint modellen (JLCL) vertoonden een inferieure discriminatie en aanzienlijk slechtere kalibratie vergeleken met de landmarking-benaderingen.
- Prestaties varieerden per landmark-tijd en horizon, waarbij geen enkel model uniform het beste was, maar de heterogeniteit-bewuste aanpak verbeterde consequent ten opzichte van statische-only en LOCF-baselines.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt twee primaire bijdragen:

Methodologische Innovatie: Het introduceert een computationeel efficiënte, heterogeniteit-bewuste dynamische risicovoorspellingsstrategie die LCMM's binnen het landmarking-paradigma benut. Dit adresseert de onvervulde behoefte aan schaalbare methoden die de latente populatiestructuur in EPD-data kunnen verklaren, waarbij de computationele knelpunten van JLCM's en de homogeniteitsaannames van traditionele landmarking worden overwonnen.
Softwareontwikkeling: De landmaRk-package biedt een gestandaardiseerd, modulair framework voor landmarking-analyse. Door landmarking te formaliseren als een pipeline van uitwisselbare componenten, faciliteert het de vergelijking van verschillende model-specificaties (bijv. LME versus LCMM) en versnelt het de ontwikkeling en reproduceerbaarheid van dynamische risicovoorspellingsstrategieën.

De auteurs benadrukken dat hun aanpak bijzonder waardevol is in EPD-omgevingen waar de data-heterogeniteit hoog is en computationele schaalbaarheid cruciaal is. Zij merken op dat hoewel het aantal clusters ( $G$ ) gespecificeerd moet worden, de methode robuust is tegen lichte misspecificatie, en dat de inclusie van voorspelde clusterlabels dient als een cruciaal mechanisme om de informatie over de trajectvorm te vangen die de prognostische nauwkeurigheid verbetert.