TMPRSS6 Cleavage of β-Klotho Modulates FGF19 Signaling

Le foie humain est une usine chimique infatigable, filtrant constamment le sang, stockant l'énergie et gérant les graisses qui alimentent notre corps. Lorsque cette usine s'encrasse avec un excès de graisse, une condition connue sous le nom de maladie du foie gras associée à un dysfonctionnement métabolique, cela peut entraîner une inflammation et une cicatrisation sévères. Pendant des décennies, le principal traitement pour cette affection a été les changements de mode de vie, mais ceux-ci sont difficiles à maintenir à long terme pour beaucoup de gens. Les scientifiques recherchent actuellement de nouveaux médicaments pour aider, et une cible prometteuse a émergé d'un endroit inattendu : une protéine appelée TMPRSS6. Cette protéine est une enzyme spécialisée, un type de machine moléculaire qui coupe d'autres protéines pour les réguler. Elle est déjà célèbre pour son rôle dans la gestion des niveaux de fer dans le corps, mais des indices récents suggèrent qu'elle joue aussi un rôle caché dans la façon dont le foie gère les graisses. La question qui motive la nouvelle recherche est simple mais critique : comment ce gestionnaire de fer influence-t-il la graisse hépatique, et est-ce que l'arrêter pourrait aider à traiter la maladie du foie ?

Pour répondre à cela, des chercheurs de l'Université de Sherbrooke au Canada ont entrepris de trouver les cibles spécifiques que TMPRSS6 coupe. Ils savaient que comme TMPRSS6 se trouve à la surface des cellules hépatiques, elle coupe probablement d'autres protéines qui sont également à la surface ou flottant juste à l'extérieur de la cellule. Pour voir ce qu'elle coupait, l'équipe a cultivé des cellules hépatiques humaines dans une boîte de Petri et les a forcées à produire un surplus de TMPRSS6. Ils ont ensuite collecté le liquide entourant ces cellules et ont analysé les protéines flottant dans celui-ci à l'aide d'une technique hautement sensible appelée spectrométrie de masse, qui agit comme une balance moléculaire pour peser et identifier des milliers de protéines différentes à la fois. En comparant le liquide des cellules avec un surplus de TMPRSS6 par rapport aux cellules sans celui-ci, ils ont cherché les protéines qui apparaissaient ou disparaissaient. Parmi les nombreux candidats, une protéine s'est distinguée : la bêta-klotho. Cette protéine n'est pas une enzyme en soi, mais agit comme un auxiliaire crucial, ou co-récepteur, pour deux molécules de signalisation importantes appelées FGF19 et FGF21. Ces molécules de signalisation sont comme des messagers qui disent au foie de brûler les graisses et de cesser d'en fabriquer de nouvelles. Si la bêta-klotho est endommagée ou retirée, ces messages ne peuvent pas passer, et le foie peut commencer à accumuler des graisses.

Les chercheurs ont ensuite testé si TMPRSS6 interagit réellement avec la bêta-klotho et la coupe. Ils ont placé ces deux protéines ensemble dans un autre type de cellule, qui n'en produit pas naturellement, afin d'observer leur comportement de manière isolée. Ils ont découvert que lorsque TMPRSS6 était présente, elle saisissait physiquement la bêta-klotho et en coupait un grand morceau. Ce processus, connu sous le nom de « shedding » (détachement), libère le morceau coupé dans le liquide environnant et laisse la partie restante de la bêta-klotho collée à la surface de la cellule. Crucialement, cette coupe ne se produisait que lorsque TMPRSS6 était active ; lorsque les chercheurs ont utilisé une version de l'enzyme qui avait été chimiquement désactivée, la coupe s'est arrêtée. Ils ont également confirmé qu'il s'agissait d'une action directe de TMPRSS6 et non d'un effet secondaire causé par d'autres enzymes de la cellule. En utilisant des inhibiteurs spécifiques qui bloquent TMPRSS6, ils ont montré que la coupe cessait, prouvant que l'enzyme elle-même était responsable des dommages.

Pour comprendre exactement où la coupe a eu lieu, l'équipe a analysé les fragments de bêta-klotho qui ont été libérés. Ils ont identifié deux endroits spécifiques où l'enzyme a fait son incision. Une coupe s'est produite dans une région qui semble interférer avec la façon dont la protéine est normalement traitée par d'autres enzymes de la cellule. La seconde coupe a eu lieu à un emplacement précis sur un acide aminé spécifique, un bloc de construction de la chaîne protéique, qui est une cible favorite pour ce type d'enzyme. Ces découvertes ont confirmé que TMPRSS6 ne se contente pas de frôler la bêta-klotho ; elle la démantèle activement. Les chercheurs ont ensuite vérifié ce que cela signifiait pour la surface cellulaire. Ils ont constaté que lorsque TMPSS6 était active, la quantité de bêta-klotho entière et intacte siégeant à la surface de la cellule chutait de manière spectaculaire. La cellule se retrouvait avec moins de ces auxiliaires essentiels disponibles pour recevoir les signaux.

La dernière pièce du puzzle consistait à voir si cette perte de bêta-klotho changeait réellement la façon dont la cellule répondait aux signaux de régulation des graisses. L'équipe a mis en place une expérience où elle pouvait mesurer la force de la réaction de la cellule lorsqu'elle était stimulée par le messager FGF19. Dans les cellules équipées de niveaux normaux de bêta-klotho, le signal était fort et clair. Cependant, dans les cellules où TMPRSS6 était active et avait découpé la bêta-klotho, le signal était nettement plus faible. La capacité de la cellule à répondre à l'ordre de brûler les graisses a été réduite d'environ 20 %. Cela suggère une chaîne d'événements directe : TMPRSS6 coupe la bêta-klotho, ce qui supprime l'auxiliaire nécessaire au signal de combustion des graisses, ce qui, en retour, affaiblit la capacité du foie à gérer ses niveaux de graisse.

Cette étude fournit une explication nouvelle et concrète de la manière dont TMPRSS6 pourrait contribuer à la maladie du foie. Bien qu'il soit déjà connu que cette enzyme régule le fer, ces découvertes révèlent une seconde voie indépendante par laquelle elle perturbe le métabolisme des graisses du foie. La recherche suggère qu'en découpant l'auxiliaire bêta-klotho, TMPRSS6 parvient efficacement à faire taire les instructions naturelles de combustion des graisses du foie. Cette découverte ne prouve pas que le blocage de TMPRSS6 guérira la maladie du foie chez l'humain, car les expériences ont été menées sur des cultures cellulaires plutôt que sur des organismes vivants. Cependant, elle offre une raison mécaniste solide de croire que l'inhibition de cette enzyme pourrait préserver la capacité du foie à traiter les graisses. Pour les scientifiques développant de nouveaux traitements, cela offre une cible claire : s'ils peuvent empêcher TMPRSS6 de couper la bêta-klotho, ils pourraient être en mesure de maintenir actifs les signaux de combustion des graisses du foie, offrant ainsi une nouvelle stratégie potentielle pour lutter contre le fardeau croissant de la maladie du foie gras à l'échelle mondiale.