Taccalonolide AJ uncouples tubulin GTP hydrolysis from microtubule depolymerization

À l'intérieur de chaque cellule vivante, un vaste réseau de tubes microscopiques fournit l'échafaudage de la vie. Ces structures, connues sous le nom de microtubules, agissent comme les autoroutes et les poutres de construction internes de la cellule, essentielles pour tout, du transport de cargaisons à la division cellulaire. Ils sont construits à partir de blocs de construction protéiques qui peuvent s'assembler pour former un tube ou se désagréger en morceaux individuels. Ce cycle constant d'assemblage et de désassemblage n'est pas un défaut mais une caractéristique ; cela permet à la cellule d'être flexible et réactive. Cependant, lorsque ces tubes deviennent trop rigides ou ne parviennent pas à se désassembler lorsqu'ils le devraient, la machinerie cellulaire s'arrête. En raison de ce rôle critique, de nombreux médicaments anticancéreux puissants fonctionnent en interférant avec ces tubes, les figeant sur place pour empêcher les cellules cancéreuses de se diviser. Pendant des décennies, le plus célèbre de ces médicaments, le paclitaxel, a été la référence, mais il s'accompagne d'effets secondaires importants et de problèmes de résistance, poussant les scientifiques à chercher de nouvelles façons de contrôler ces minuscules structures.

Pendant des années, les chercheurs ont cru que la seule façon de stabiliser ces microtubules et d'empêcher leur désassemblage était de les forcer dans une forme spécifique et expansée. C'était la théorie dominante sur le fonctionnement des médicaments anticancéreux les plus courants. On pensait qu'ils agissaient comme un coin, écartant les sous-unités protéiques pour les étirer sous une forme que la cellule ne pouvait pas facilement décomposer. Mais une nouvelle étude remet en question cette vision de longue date en révélant une stratégie totalement différente. Une équipe de scientifiques a découvert qu'un composé naturel appelé taccalonolide AJ, ou taccaAJ pour faire court, stabilise les microtubules en faisant exactement l'opposé de ce qui était attendu. Au lieu de forcer les tubes dans un état expansé, ce médicament les verrouille dans une forme compactée et rétrécie qui est habituellement instable et sujette à la désintégration. Ce faisant, le médicament découple le processus chimique de libération d'énergie de l'acte physique de rupture du tube, créant une structure rigide qui résiste à l'effondrement, même si elle semble destinée à s'effondrer.

Pour comprendre comment cela fonctionne, les chercheurs ont dû observer les microtubules avec un détail incroyable. Ils ont utilisé une technique d'imagerie puissante appelée cryo-microscopie électronique, qui gèle les molécules sur place et permet aux scientifiques de voir leur structure atomique. Ils ont cultivé des microtubules dans une boîte de Pétri en laboratoire et les ont traités avec le médicament, puis ont capturé des images qui ont révélé que le médicament se liait directement aux blocs de construction protéiques. Ce qu'ils ont vu était surprenant. Le médicament s'est attaché à une poche spécifique de la protéine, un site où d'autres médicaments se lient également, mais il s'y est installé dans une position légèrement différente. Plus important encore, les microtubules traités avec ce médicament étaient dans un état compacté, la même forme qu'ils adoptent après avoir utilisé leur énergie chimique. Normalement, lorsqu'un microtubule est dans cette forme compactée, il est faible et prêt à se désassembler. Le médicament, cependant, agit comme un serre-joint qui maintient cette forme rétrécie ensemble, empêchant ainsi sa désintégration.

Les chercheurs ont ensuite testé le comportement de ces tubes stabilisés par le médicament dans le monde réel. Ils ont observé les microtubules glisser sur une surface recouverte de protéines motrices, qui agissent comme de minuscules moteurs. Les tubes traités avec le nouveau médicament se déplaçaient en lignes parfaitement droites, montrant qu'ils étaient extrêmement raides et rigides. En revanche, les tubes traités avec l'ancien médicament bien connu se courbaient et se tordaient lors de leurs déplacements, indiquant qu'ils étaient plus flexibles. Lorsque les chercheurs ont tenté de forcer les tubes stabilisés par le nouveau médicament à effectuer une courbe serrée, ils ne se sont pas pliés ; au contraire, ils ont cassé. Pourtant, même après la rupture, les morceaux ne se sont pas dissous ni désintégrés. Cela a confirmé que le médicament avait rendu l'ensemble de la structure incroyablement robuste et résistante à la décomposition, une propriété que l'ancien médicament ne possédait pas au même degré.

D'autres expériences ont montré que ce médicament modifie le comportement des microtubules au fil du temps. Dans un microtubule normal, les extrémités croissent et rétrécissent rapidement, un processus essentiel à la fonction cellulaire. Le nouveau médicament n'a pas arrêté la croissance, mais il a considérablement ralenti le rétrécissement. Lorsqu'une extrémité en train de rétrécir tentait de reculer, les sections stabilisées par le médicament agissaient comme une barrière, provoquant l'arrêt du rétrécissement et une reprise de la croissance beaucoup plus fréquente. Cela suggère que le médicament crée des îlots stables le long de la longueur du tube qui empêchent le processus de désassemblage de prendre le dessus. Les chercheurs ont également testé le médicament à l'intérieur de cellules vivantes. Ils ont constaté que, bien que le médicament stoppait rapidement le mouvement normal et rapide des microtubules, il ne changeait pas leur forme. Les microtubules conservaient leur forme compactée, tout en restant intacts même lorsque les cellules étaient soumises à des températures froides qui, normalement, provoqueraient leur dissolution.

Cette découverte est significative car elle prouve qu'il existe plus d'une façon de stabiliser un microtubule. Pendant longtemps, la communauté scientifique a supposé que pour rendre ces tubes stables, il fallait les expander. Cet article montre que l'on peut également les stabiliser en renforçant leur état compacté et rétréci. Le médicament y parvient en renforçant les connexions entre les brins protéiques qui composent le tube, rendant l'ensemble de la structure plus rigide. Ce mécanisme unique signifie que le médicament fonctionne différemment de l'ancienne génération de traitements anticancéreux, ce qui pourrait expliquer pourquoi il pourrait être efficace contre les cellules cancéreuses devenues résistantes aux autres médicaments. En démontrant qu'un microtubule compacté peut être aussi stable qu'un microtubule expansé, les chercheurs ont ouvert une nouvelle voie pour comprendre comment ces structures cellulaires essentielles fonctionnent et comment nous pourrions les cibler avec de nouveaux médicaments.