Integrated Machine Learning, Virtual Screening and Molecular Dynamics to Discover Febuxostat as a Novel S1PR1 Modulator

Résumé technique : Intégration de l'apprentissage automatique, du criblage virtuel et de la dynamique moléculaire pour la découverte de la febuxostat comme nouveau modulateur de S1PR1

Énoncé du problème
Le récepteur de la sphingosine-1-phosphate 1 (S1PR1) est un régulateur critique du trafic des lymphocytes et une cible thérapeutique validée pour les maladies auto-immunes, particulièrement la sclérose en plaques (SEP). La modulation pharmacologique de S1PR1 séquestre les lymphocytes autoréactifs dans les ganglions lymphatiques, empêchant leur migration vers le système nerveux central. Cependant, la découverte de médicaments traditionnels pour de telles cibles est chronophage, gourmande en ressources et caractérisée par des taux d'attrition élevés. Cette étude répond au besoin d'identifier plus rapidement de nouveaux modulateurs de S1PR1 en intégrant l'intelligence artificielle aux techniques classiques de chimie computationnelle afin de combler le fossé entre les modèles structurels statiques et les systèmes biologiques dynamiques.

Méthodologie
Les auteurs ont développé un flux de travail computationnel intégré à plusieurs étapes :

1. Curation des données et entraînement de l'apprentissage automatique (ML) :

   • Un ensemble de données de 4 022 composés a été constitué à partir de ChEMBL (ChEMBL ID : CHEMBL4333), comprenant 3 399 composés actifs et 623 inactifs sur la base des valeurs pChEMBL (seuil ≥ 6 pour les actifs).
   • Les caractéristiques moléculaires ont été élaborées à l'aide de descripteurs physicochimiques (ex. : LogP, TPSA) et d'empreintes circulaires de Morgan (ECFP4).
   • L'ensemble de données a été équilibré à l'aide de la technique de suréchantillonnage synthétique minoritaire (SMOTE) et divisé en ensembles d'entraînement (80 %) et de test (20 %).
   • Quatre classifieurs supervisés — Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), Régression Logistique (LR) et Extreme Gradient Boosting (XGBoost) — ont été entraînés et évalués.

2. Criblage virtuel et amarrage (Docking) :

   • Le modèle Random Forest optimisé a été appliqué pour cribler 12 310 composés de la base de données DrugBank.
   • Les composés présentant une probabilité d'activité prédite > 0,5 ont été sélectionnés pour un criblage basé sur la structure.
   • L'amarrage moléculaire a été réalisé avec AutoDock Vina contre la conformation active de l'humain S1PR1 (PDB ID : 7EW0), complexé avec l'agoniste Ozanimod. La boîte de grille (grid box) a été centrée sur la poche de liaison orthostérique définie par le ligand co-cristallisé.

3. Profilage ADMET et filtrage :

   • Les meilleurs résultats d'amarrage ont subi un profilage rigoureux de la pharmacocinétique et de la toxicité via SwissADME, pkCSM et ADMETlab 3.0.
   • Les critères de filtrage incluaient la règle de cinq de Lipinski, les règles de Veber, une absorption gastro-intestinale élevée, une non-perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), l'absence d'inhibition du CYP450 et l'absence de mutagenicité, d'hépatotoxicité ou de blocage des canaux hERG.

4. Simulation de dynamique moléculaire (MD) :

   • Le candidat le plus prometteur, la febuxostat, a été sélectionné pour une simulation de MD afin d'évaluer la stabilité structurelle et la persistance de la liaison.
   • Les simulations ont été conduites avec GROMACS (v2021.4) utilisant le champ de force CHARMM27 et le modèle d'eau TIP3P.
   • En raison de contraintes de calcul, une production de 15 ns a été analysée (extraite d'une course prévue de 50 ns) pour évaluer l'écart quadratique moyen (RMSD), la fluctuation quadratique moyenne (RMSF), le rayon de giration (Rg), la surface accessible au solvant (SASA) et les liaisons hydrogène.

Résultats clés

• Performance de l'apprentissage automatique : Le modèle Random Forest a démontré une performance prédictive supérieure avec une précision de 0,90 et une aire sous la courbe (AUC) de 0,92. Il a atteint un rappel de 0,97 pour la classe active, indiquant une haute sensibilité pour identifier les modulateurs potentiels.
• Criblage virtuel et amarrage : À partir du criblage initial de DrugBank, 446 ligands ont été dockés avec succès. Bien que certains composés (ex. : Adomeglivant) aient montré des affinités de liaison plus élevées (−11,314 kcal/mol), ils ont été exclus en raison de profils ADMET médiocres. Quatre candidats ont satisfait tous les critères de filtrage, incluant la febuxostat (−7,505 kcal/mol) et un dérivé de la désoxyribofuranose (−8,142 kcal/mol).
• Profils ADMET : Les quatre composés sélectionnés présentaient une drug-likeness favorable, une absorption gastro-intestinale élevée et une non-perméabilité de la BHE. Crucialement, ils ont été prédits comme non mutagènes, non hépatotoxiques et non inhibiteurs des canaux hERG.
• Dynamique moléculaire et analyse des interactions :
  • Les simulations de MD ont confirmé la stabilité structurelle du complexe Febuxostat-S1PR1, avec des valeurs de RMSD se stabilisant entre 0,3 nm et 0,4 nm après 12 ns.
  • Le rayon de giration (Rg) et la SASA ont indiqué une structure globulaire compacte et bien repliée, maintenue tout au long de la simulation.
  • L'analyse par le Protein-Ligand Interaction Profiler (PLIP) a révélé que la febuxostat occupe la poche orthostérique en imitant l'ancrage hydrophobe du ligand de référence, l'Ozanimod. Plus précisément, la febuxostat a maintenu des interactions hydrophobes persistantes et un empilement $\pi$ ( $\pi$-stacking) avec les résidus clés PHE 210 et LEU 195.
  • Alors que le ligand de référence repose sur une liaison hydrogène avec LYS 34, la febuxostat a formé une liaison hydrogène transitoire mais significative avec SER 129, soutenue par un réseau hydrophobe robuste.

Signification et affirmations
L'article affirme que cette étude valide l'efficacité de l'intégration des flux de travail pilotés par l'IA avec la modélisation moléculaire classique pour accélérer la découverte de médicaments. La contribution primaire est l'identification de la febuxostat, un inhibiteur de la xanthine oxydase déjà approuvé cliniquement pour la goutte, comme un nouveau modulateur de S1PR1 structurellement distinct.

Les auteurs soutiennent que :

1. Le flux de travail intégré a réussi à réduire un vaste espace chimique à des candidats de haute confiance.
2. La febuxostat présente un mode de liaison stable au sein de la poche orthostérique de S1PR1, imitant efficacement le réseau d'interaction des modulateurs cliniques établis comme l'Ozanimod.
3. Le profil ADMET favorable de la molécule et sa capacité prédite à ne pas traverser la BHE suggèrent qu'elle est un candidat viable pour l'immunomodulation périphérique dans la SEP et les troubles apparentés, sans effets secondaires sur le système nerveux central.

L'étude conclut que, bien que ces résultats soient prometteurs, ils représentent une découverte computationnelle qui nécessite une validation expérimentale supplémentaire (in vitro et in vivo) pour confirmer l'activité fonctionnelle et l'efficacité thérapeutique. Les auteurs soulignent que cette approche met en évidence le potentiel du repositionnement de médicaments par voie computationnelle pour découvrir des interactions cibles auparavant non reconnues parmi les médicaments approuvés.