Olduvai Domains Downregulate Mitochondrial Pathways to Promote Human Brain Evolution and Neoteny

Le mystère de la grande expansion cérébrale

Imaginez le cerveau humain comme une ville bouillonnante qui a grandi pour devenir bien plus vaste et complexe que n'importe quelle autre ville du règne animal. Pendant des décennies, les scientifiques ont tenté de comprendre le « plan de construction » qui a permis à nos ancêtres de bâtir cette immense métropole de neurones, alors que leurs cousins, les singes, possédaient des villes beaucoup plus petites. L'un des plus grands indices de ce mystère est une étrange séquence répétitive d'ADN appelée le domaine d'Olduvai (anciennement connu sous le nom de DUF1220). Considérez ces domaines comme de minuscules briques de LEGO modulaires. Chez les singes, vous pourriez trouver quelques-unes de ces briques ; chez les grands singes, vous en trouvez davantage ; mais chez l'humain, nous possédons un immense tas de celles-ci — plus de 300 copies au total.

Plus un primate possède de ces « briques de LEGO », plus son cerveau est grand et plus il possède de neurones. Mais voici le puzzle : posséder plus de briques ne signifie pas seulement construire un mur plus grand ; cela change la manière dont la construction s'opère. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que le cerveau humain a grandi parce que nous sommes restés dans un état « enfantin » de développement plus longtemps, un phénomène appelé néoténie. C'est comme une chenille qui déciderait de rester sous sa forme larvaire pendant longtemps, grandissant et construisant un immense cocon avant de devenir enfin un papillon. La grande question a toujours été : quel est l'interrupteur moléculaire qui maintient nos cellules cérébrales dans cet état de croissance lente et enfantine ? Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université du Colorado et de l'Université de Gand suggère que la réponse se trouve dans la centrale électrique de la cellule.

Le frein de la centrale électrique cellulaire

Cette équipe de recherche a décidé d'étudier ce qui se passe lorsque l'on augmente le volume de ces « briques de LEGO » d'Olduvai. Ils ont utilisé une lignée cellulaire humaine spécifique (DLD1Tr21) qui possède naturellement très peu de ces domaines, et ont ajouté des copies supplémentaires du gène qui les fabrique, appelé NBPF1. Pour voir ce qui se passait, ils ont utilisé trois outils différents : ils ont lu le manuel d'instruction de la cellule (transcriptomique), pesé les protéines à l'intérieur de la cellule (protéomique) et observé les cellules en temps réel avec une caméra spéciale (imagerie sur cellules vivantes).

Les résultats étaient comme si l'on actionnait un variateur de lumière. Lorsque les cellules ont commencé à produire plus de domaines d'Olduvai, leurs mitochondries — les minuscules centrales électriques qui génèrent l'énergie pour la cellule — ont commencé à se mettre en veille. Il ne s'agissait pas seulement d'une légère baisse d'énergie ; les cellules ont montré une diminution significative des composants nécessaires au fonctionnement de la chaîne de transport d'électrons (la machinerie qui produit l'énergie) et une réduction du nombre de mitochondries elles-mêmes. Plus les cellules possédaient de domaines d'Olduvai, plus leurs centrales électriques ralentissaient. C'est comme si les domaines d'Olduvai agissaient comme un frein métabolique, appuyant doucement sur l'accélérateur de la production d'énergie de la cellule.

Pourquoi ralentir nous rend plus intelligents

Vous pourriez vous demander : « Si les cellules ont moins d'énergie, ne finiraient-elles pas par mourir ou cesser de fonctionner ? » Étonnamment, l'étude suggère que ce ralentissement énergétique est en fait un avantage, et non un défaut. Dans le monde du développement, une énergie élevée signifie généralement « grandir vite et terminer le processus ». Mais si vous réduisez l'énergie, la cellule prend son temps. Les chercheurs proposent qu'en supprimant l'activité mitochondriale, les domaines d'Olduvai retardent la maturation de la cellule.

Pensez-y comme à une équipe de construction. Si vous leur donnez une énergie et des ressources illimitées, ils pourraient se précipiter pour finir le bâtiment en une semaine, mais la structure pourrait être bâclée. Si vous limitez leur puissance, ils sont contraints de travailler plus lentement, ce qui leur permet de construire plus de pièces et d'affiner les détails avant de passer à la suite. Dans le cerveau, ce « mode lent » maintient les cellules souches neurales (la matière première des neurones) dans un état prolifératif et enfantin plus longtemps. Au lieu de se précipiter pour devenir un neurone fini et de s'arrêter, elles continuent de se diviser et de créer davantage de neurones. Cette période prolongée de « neurogenèse » (la création de nouvelles cellules cérébrales) permet au cerveau humain de compacter un nombre massif de neurones sans qu'ils ne soient trop gros ou trop grossiers.

Le frein dépendant de la densité

L'étude a également découvert quelque chose de fascinant sur le moment où ce frein est appliqué. L'effet était le plus fort lorsque les cellules étaient regroupées, proches de la « confluence » (lorsque les cellules remplissent la boîte de culture). Cela suggère que les domaines d'Olduvai agissent comme un capteur de densité. Lorsque les cellules sentent qu'elles sont encombrées et que l'énergie est limitée, elles augmentent les domaines d'Olduvai, ce qui, en retour, ralentit encore plus les mitochondries. Cela crée une boucle de rétroaction : une haute densité déclenche un stress énergétique, qui déclenche Olduvai, qui ralentit davantage le métabolisme. Ce mécanisme pourrait être la raison pour laquelle le cerveau humain peut devenir si grand tout en gardant des neurones petits et densément compactés, contrairement aux autres mammifères où des cerveaux plus grands signifient généralement des neurones plus grands et plus espacés.

Le duo de choc : Olduvai et NOTCH2NL

L'article relie également cette découverte à un autre ensemble de gènes spécifiques à l'humain appelés NOTCH2NL. Ces gènes sont connus pour aider les cellules cérébrales à se multiplier. Les chercheurs soulignent que les gènes d'Olduvai et de NOTCH2NL sont voisins sur le brin d'ADN et ont évolué ensemble comme une équipe. Ils proposent une stratégie de « coup double » pour l'évolution du cerveau humain : NOTCH2NL agit comme l'accélérateur, ordonnant aux cellules de se multiplier et de s'étendre, tandis qu'Olduvai agit comme l'embrayage ou le frein, ralentissant leur maturation pour qu'elles ne se précipitent pas pour finir. Cette combinaison permet au cerveau de générer un nombre énorme de cellules (grâce à l'accélérateur) tout en les maintenant dans un état de croissance et de flexibilité pendant longtemps (grâce au frein).

Ce que cela signifie pour nous

Les auteurs suggèrent que cet « amortissement mitochondrial » pourrait être la clé de la néoténie chez l'humain. En ralentissant l'horloge métabolique, les domaines d'Olduvai aident à expliquer pourquoi nous conservons des traits juvéniles si longtemps et pourquoi nos cerveaux peuvent croître de manière aussi importante. C'est une théorie unificatrice qui relie nos nombres de copies d'ADN uniques à nos niveaux d'énergie et à notre rythme de développement.

Cependant, les chercheurs précisent avec prudence qu'il s'agit d'une suggestion basée sur des preuves solides issues de cultures cellulaires, et non d'une preuve finale et résolue de la manière dont l'ensemble du cerveau humain a évolué. Ils ont démontré que les domaines d'Olduvai peuvent supprimer les mitochondries et que cette suppression est corrélée aux traits que nous observons dans l'évolution humaine, mais le « câblage » moléculaire exact qui relie ces domaines aux mitochondries reste un mystère à découvrir. L'étude apporte une nouvelle pièce fascinante au puzzle, montrant que pour construire un cerveau géant et complexe, l'évolution a peut-être dû apprendre à appuyer sur le frein de la centrale électrique de la cellule.