3D spheroid models to study tumor colonizing anaerobic bacteria: a bridge from in vitro to in vivo

À l'intérieur des tumeurs les plus tenaces du corps, un paysage étrange et dangereux se forme souvent. À mesure que les cellules cancéreuses se multiplient avec une vitesse effrénée, elles dépassent leur propre apport sanguin, créant des poches de famine profonde où l'oxygène ne peut atteindre. Ces zones meurent, se transformant en tissu nécrotique, une caractéristique des maladies agressives qui signale généralement un mauvais pronostic pour le patient. Pourtant, cette zone morte détient un secret unique : c'est le seul endroit où certains types de bactéries, qui ne peuvent survivre en présence d'oxygène, peuvent prospérer. Les scientifiques savent depuis longtemps que ces bactéries anaérobies cherchent naturellement à coloniser ces cœurs tumoraux mourants. Cette découverte a déclenché un effort de plusieurs décennies pour transformer ces envahisseurs microscopiques en alliés, en les modifiant génétiquement pour administrer des médicaments ou déclencher le système immunitaire afin d'attaquer le cancer de l'intérieur.

Cependant, avant que ces médicaments vivants ne puissent être testés sur l'homme, les chercheurs doivent prouver qu'ils sont sûrs et efficaces. Les tests traditionnels en laboratoire utilisant des couches plates de cellules dans une boîte échouent à recréer le centre mort et privé d'oxygène d'une tumeur, ce qui rend impossible de voir si les bactéries trouveront réellement leur cible. Inversement, tester directement sur des animaux soulève de graves préoccupations éthiques et est souvent trop complexe pour cribler rapidement de nombreuses souches bactériennes différentes. Pour combler cette lacune, une équipe de chercheurs de l'Université de Maastricht a développé un nouveau modèle tridimensionnel qui imite les conditions réelles à l'intérieur d'une tumeur, leur permettant d'observer comment ces bactéries se comportent dans un environnement qui ressemble étroitement au corps humain.

Les chercheurs ont commencé par cultiver de minuscules amas de cellules cancéreuses en forme de boules, provenant de trois sources différentes : deux types de cancers de la souris et un type de cancer du côlon humain. Ils ont laissé ces amas croître jusqu'à ce qu'ils développent leurs propres zones mortes internes, tout comme les vraies tumeurs le font. Une fois ces cœurs nécrotiques formés, l'équipe a introduit des spores de Clostridium sporogenes, une bactérie non nocive qui est sans danger pour l'homme mais qui adore vivre dans des environnements dépourvus d'oxygène. Ils ont observé que les bactéries éclosaient avec succès de leurs spores et se déplaçaient profondément dans les centres morts des boules cellulaires. Dans les modèles de cancer de la souris, les bactéries ont poussé si vigoureusement qu'elles ont fini par provoquer l'effondrement de l'ensemble de la boule tumorale, tandis que dans les modèles de cancer humain, les bactéries se sont installées et sont restées stables, reflétant ce qui se passe chez les animaux vivants.

Avec les bactéries ayant colonisé avec succès ces modèles, l'équipe s'est tournée vers la sécurité. Une préoccupation majeure concernant l'utilisation de bactéries comme médicaments est la capacité de les arrêter si elles causent des problèmes ou si le traitement doit prendre fin. Les chercheurs ont testé plusieurs antibiotiques courants pour voir lesquels pouvaient éliminer les bactéries à l'intérieur des boules tumorales. Ils ont découvert que certains médicaments, comme la tigécycline, ne faisaient que suspendre la croissance des bactéries ; une fois le médicament épuisé, les bactéries recommençaient à se multiplier. Cependant, d'autres antibiotiques, spécifiquement l'augmentin et la vancomycine, agissaient comme de véritables tueurs, éliminant complètement la population bactérienne et laissant les boules tumorales intactes et exemptes d'infection. Cette distinction est cruciale, car elle prouve que le modèle peut faire la différence entre les médicaments qui ralentissent simplement les bactéries et ceux qui peuvent les éliminer entièrement.

Enfin, l'équipe a testé une thérapie anticancéreuse spécifique appelée thérapie enzymatique par prodrogue dirigée par Clostridium. Dans cette approche, les bactéries sont modifiées génétiquement pour transporter un outil spécial capable de convertir un médicament inoffensif en poison, mais uniquement à l'intérieur de la tumeur où vivent les bactéries. Les chercheurs ont ajouté ces bactéries modifiées et le médicament inoffensif à leurs modèles tumoraux. Dans les modèles de cancer de la souris, la combinaison a provoqué une réduction significative de la taille des boules tumorales par rapport à l'utilisation de la bactérie ou du médicament seuls. Les modèles de cancer humain ont montré une tendance similaire d'inhibition de la croissance, bien que l'effet soit moins prononcé. Ces résultats correspondaient à ce que les scientifiques avaient précédemment observé chez les animaux vivants, confirmant que cette simple boule de cellules tridimensionnelle peut prédire avec précision comment une thérapie bactérienne complexe se comportera dans un corps vivant.

En créant un système qui capture le cœur mort et privé d'oxygène d'une tumeur, les chercheurs ont fourni un nouvel outil puissant pour l'avenir du traitement du cancer. Ce modèle permet aux scientifiques de cribler rapidement et de manière éthique des dizaines de souches bactériennes et de combinaisons de médicaments, filtrant celles qui ne fonctionneront pas avant même de les tester sur un animal ou une personne. Il offre une voie claire pour affiner ces médicaments vivants, garantissant que lorsqu'ils atteindront finalement la clinique, ils soient sûrs, efficaces et prêts à cibler les parties les plus dangereuses du cancer.