Trypanosoma congolense Variant Surface Glycoprotein gene expression occurs in the absence of monoallelic transcription control

Pour survivre à l'intérieur d'un mammifère, un parasite unicellulaire doit constamment changer de déguisement. Le système immunitaire de son hôte agit comme une force de sécurité hautement entraînée, apprenant à reconnaître le manteau de surface spécifique d'un envahisseur pour ensuite l'attaquer. Pour garder une longueur d'avance, de nombreux agents pathogènes pratiquent un tour appelé la variation antigénique. Ils possèdent une vaste bibliothèque de différentes protéines de surface mais n'en exposent qu'une seule à la fois. Lorsque le système immunitaire de l'hôte finit par apprendre à repérer cette protéine spécifique et lance une attaque, le parasite passe à une autre de sa bibliothèque, changeant ainsi de visage avant que le système immunitaire ne puisse le rattraper. Ce processus est bien compris chez le trypanosome africain Trypanosoma brucei, responsable de la maladie du sommeil. Chez cette espèce, le parasite est un monogame strict concernant son déguisement : à un instant donné, une seule cellule exprime un seul gène de protéine de surface tout en gardant tous les autres silencieux. Ce contrôle « monoallélique » est géré par une machinerie moléculaire sophistiquée qui garantit qu'un seul gène est actif, permettant à la population de modifier son apparence selon une vague coordonnée et séquentielle.

Cependant, un parasite étroitement apparenté, Trypanosoma congolense, qui cause une maladie dévastatrice chez le bétail à travers l'Afrique subsaharienne, est resté longtemps un mystère. Bien que les scientifiques sachent qu'il utilise également des protéines de surface pour échapper à l'immunité, ils ne savaient pas comment il contrôlait l'expression de ces gènes. Suivait-il la même règle stricte d'un gène unique que son cousin, ou fonctionnait-il différemment ? Une équipe de chercheurs issus d'universités du Royaume-Uni et de Belgique s'est donné pour mission de répondre à cette question en examinant directement l'activité génétique de parasites individuels. Ils voulaient voir si les règles qui régissent le célèbre parasite de la maladie du sommeil s'appliquaient aussi à ce fléau agricole.

Les chercheurs ont commencé par cultiver des cultures de T. congolense en laboratoire et en examinant les messages génétiques, ou transcrits, que les parasites produisaient. Ils s'attendaient à trouver que, comme T. brucei, chaque cellule se concentrerait sur un seul gène de protéine de surface. Au lieu de cela, ils ont découvert une scène chaotique. Dans de petits groupes de parasites récemment clonés, ils ont détecté des centaines de gènes de protéines de surface différents étant actifs en même temps. Cela contrastait fortement avec T. brucei, où presque chaque cellule n'exprime qu'un seul gène dominant. Pour s'assurer qu'il ne s'agissait pas d'un coup de chance causé par les parasites échangeant des gènes pour créer de nouvelles combinaisons, les scientifiques ont créé des versions mutantes de T. congolense dépourvues de la capacité d'effectuer la recombinaison génétique. Même sans cette capacité de mélanger leur jeu de cartes génétique, les parasites continuaient à exprimer une vaste gamme de différentes protéines de surface simultanément. La diversité n'était pas le résultat d'un échange de gènes ; c'était une caractéristique fondamentale de la manière dont ces parasites lisent leur propre ADN.

Pour comprendre ce qui se passait à l'intérieur d'une cellule unique, l'équipe s'est tournée vers la transcriptomique sur cellule unique, une technique qui permet aux scientifiques d'écouter les conversations génétiques de cellules individuelles plutôt que de se contenter du bruit moyen d'une population entière. Ils ont analysé des milliers de cellules individuelles de T. congolense et les ont comparées à des milliers de cellules de T. brucei. La différence fut immédiate et profonde. Dans les échantillons de T. brucei, presque chaque cellule exprimait un seul gène de protéine de surface, avec peut-être un infime murmure d'un second ici et là. Les cellules de T. congolense, cependant, exprimaient plusieurs gènes de protéines de surface à la fois. Une cellule typique de T. congolense s'est avérée transcrire activement entre deux et trente gènes de protéines de surface différents simultanément. En fait, la majorité des cellules co-exprimaient plusieurs gènes, et la combinaison spécifique de gènes variait énormément d'une cellule à l'autre. Certaines cellules exprimaient une douzaine de protéines, tandis que d'autres en exprimaient quelques-unes, mais la règle du « un gène par cellule » était totalement absente.

Les chercheurs ont ensuite cartographié l'emplacement de ces gènes actifs au sein du génome du parasite pour voir s'il existait un « centre de commandement » spécifique où ces gènes étaient activés. Chez T. brucei, il existe un site dédié à l'extrémité des chromosomes où se trouve le gène actif, tandis que toutes les autres copies sont réduites au silence. Chez T. congolense, un tel site dédié n'existait pas. Les gènes actifs étaient dispersés dans tout le génome, présents sur de grands chromosomes comme sur de petits, souvent loin des extrémités des chromosomes où résident habituellement les sites actifs chez les autres trypanosomes. Les gènes exprimés ensemble dans une seule cellule n'étaient pas voisins ; ils étaient situés dans des parties complètement différentes du génome. Cela indiquait que T. congolense ne repose pas sur un site d'expression unique et spécialisé pour contrôler son déguisement. Au contraire, il semble avoir la liberté d'activer de nombreux gènes de protéines de surface différents en même temps, quel que soit leur emplacement dans l'ADN.

Pour voir si ce comportement étrange était propre au laboratoire ou s'il se produisait lors d'une véritable infection, l'équipe a répété l'expérience en utilisant des parasites prélevés directement sur des souris infectées. Ils ont récolté les parasites dans le sang des animaux à différents stades de l'infection et les ont analysés individuellement. Même dans l'environnement complexe d'un hôte vivant, le schéma se maintenait. La vaste majorité des cellules de T. congolense exprimaient plusieurs gènes de protéines de surface à la fois, tandis que les cellules de T. brucei issues du même type d'expérience continuaient de respecter la règle du gène unique. Cela a confirmé que l'absence de contrôle strict n'est pas un artefact des conditions de laboratoire, mais une caractéristique biologique fondamentale de T. congolense. Les chercheurs ont également testé une souche différente de T. congolense et ont obtenu le même résultat, suggérant qu'il s'agit d'un trait universel pour l'espèce.

Ces découvertes remettent en question l'hypothèse de longue date selon laquelle tous les trypanosomes africains utilisent le même mécanisme pour échapper au système immunitaire. Si T. brucei repose sur un changement strict et séquentiel d'un déguisement unique, T. congolense semble porter un manteau de patchwork composé de nombreux déguisements simultanés. Cela suggère que le parasite pourrait confondre le système immunitaire non pas en changeant de visage un par un, mais en présentant un mélange constant et hétérogène de visages à la fois. L'étude a également écarté l'idée que cette diversité provienne du fait que les parasites échangent constamment des gènes pour créer de nouvelles combinaisons, car les mutants incapables d'échanger des gènes présentaient la même grande diversité. Au lieu de cela, la diversité provient de la capacité de transcrire de nombreux gènes en même temps.

Cette découverte soulève de nouvelles questions sur la manière dont ces parasites survivent. Si une cellule de T. congolense est recouverte d'un mélange de différentes protéines, comment évite-t-elle d'être attaquée ? Les chercheurs ont découvert que, bien que les cellules produisent de nombreux messages génétiques différents, le nombre réel de molécules de protéines détectées à la surface était inférieur au nombre de messages, ce qui suggère qu'un certain niveau de contrôle peut encore exister après la lecture des gènes, filtrant peut-être quels protéines atteignent réellement la surface. Cependant, le mécanisme fondamental de l'activation des gènes est clairement différent de celui de son cousin. L'étude conclut que l'évolution a emprunté deux chemins très différents pour résoudre le même problème : un chemin mène à une concentration stricte sur un gène unique, tandis que l'autre mène à une expression multi-génique chaotique. Cette différence de stratégie souligne l'incroyable adaptabilité de ces parasites et suggère que les règles régissant leur survie sont bien plus diverses que ce que l'on imaginait auparavant.